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SHANGHAI JIAOTONGUNIVERSITYMasters thesisesThe mechanisms of CXCL12/CXCR4 axis in invasion and migration of pancreatic cancercells underhypoxia conditionAuthor：ZhihuaZhangStudentID：1087249320Discipline：GeneralSurgeryResearchDirection：mechanismofmetastasisinpancreaticcancerChairofCommittee：Prof.ZhengjunQiuCommitteeMembers：ChiefphysicianKejianHuangChiefphysicianJunCaoco-chiefphysicianTaoJiangPh.D.ChenHuangDegreeApplication：MasterofMedicine(M.M).CultivationUnit：FirstPeoplesHospital,ShanghaiJiaoTongUniversityKeyWords：pancreascancer，hypoxia，meatastasis，CXCR4，MMP，uPAR学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。必威体育官网网址□，在年解密后适用本授权书。本学位论文属于不必威体育官网网址□√。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日CXCL12-CXCR4轴在缺氧诱导胰腺癌细胞体外侵袭迁移中的机制研究摘要目的：研究缺氧微环境下CXCL12-CXCR4轴对胰腺癌细胞侵袭迁移能力影响的分子机制。方法：建立缺氧培养模型，应用HIF-1αSiRNA慢病毒转染和YC-1阻断HIF-1α表达，诱导和阻断CXCR4表达，应用Westernblot和实时荧光定量PCR检测HIF-1α、CXCR4、MMP2、MMP9、uPAR蛋白和mRNA的表达，分析HIF-1α和CXCR4对缺氧诱导MMP2、MMP9和uPAR表达的作用。结果：缺氧培养48h，Panc-1HIF-1αmRNA和蛋白的表达明显高于常氧培养（P=0.000，P=0.000），体外侵袭迁移能力明显增强；而HIF-1α抑制剂YC-1（20μm/L）抑制这种效应。YC-1下调了Panc-1细胞CXCR4、uPAR、MMP2、MMP9mRNA和蛋白的表达，从而减弱其体外侵袭迁移能力。HIF-1α-SiRNA沉默HIF-1α表达后的Panc-1细胞的CXCR4、uPAR、MMP2、MMP9mRNA和蛋白的表达明显下降。增加人重组CXCL12（100ng/ml），可明显增加缺氧培养的Panc-1细胞CXCR4、uPAR、MMP2、MMP9蛋白和mRNA的表达；CXCR4拮抗剂AMD3100或HIF-1α特异性抑制剂YC-1能显著抑制CXCL12诱导uPAR、MMP2、MMP9mRNA和蛋白的表达。结论：HIF-1α通过调控CXCL12-CXCR4轴间接调节MMP2，MMP9，uPAR 的表达，在缺氧诱导胰腺癌细胞侵袭迁移中发挥重要作用。关键词：胰腺癌，缺氧，转移，CXCR4，MMP，uPARTHE MECHANISMS OF CXCL12/CXCR4AXISIN INVASIONAND MIGRATION OF PANCREATIC CANCER CELLS UNDER HYPOXIA CONDITIONABSTRACTObjective:Toexplorethemolecular mechanismofCXCL12-CXCR4axis’effectsonmetastasisofpancreaticcancerunderhypoxiacondition.Methods:HIF-1αinhibitorYC-1,humanrecombinantCXCL12，CXCR4antagonistAMD3100wereappliedtostimulateorblockt