》药物对肝、肾的毒性作用-刘瑞丽20111115(1).pptVIP

一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础 肝在糖代谢中的作用? 肝脏主要通过糖原的合成与分解、以及糖异生作用来维持血糖浓度的恒定，以确保全身各组织，特别是大脑与红细胞的能量供应。 主要途径： 糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解 ◆饱食状态 肝糖原合成↑→ 过多糖则转化为脂肪 ◆空腹状态 肝糖原分解↑→释放出葡萄糖以补充血糖的不足 ◆饥饿状态 糖异生为主 脂肪动员↑→酮体合成↑→节省葡萄糖 肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分解 脂肪酸的β氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解 运输 合成与分泌 VLDL; HDL; apo CⅡ; LCAT 三、肝在蛋白质代谢中的作用 在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外） 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 清除血氨及胺类，合成尿素。 肝在维生素代谢中的作用 脂溶性维生素的吸收 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成 维生素的转化 Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素→辅酶的组成成分 肝在激素代谢中的作用 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。 如雌激素、抗利尿激素、醛固酮等。 肝小叶模式图 肝小叶三区（图5-1） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-1） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区） 腺泡分带现象 1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带2带3带； 胆盐浓度： 1带2带3带 2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。 肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞）:可能与胶原生成、维生素A储存和代谢有关。 肝脏的血液循环 药物代谢方式： Ⅰ相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。 Ⅱ相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。 药物代谢酶系 药酶：主要是肝微粒体混合功能氧化酶系，又称单加氧酶，主要成分是细胞色素P-450单氧化酶系，简称CYP。 特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。 药物代谢酶的诱导与抑制： 1. 药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。 2. 药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。 肝脏的主要功能及功能障碍的后果 药物引起肝损伤的类型 （一）肝细胞死亡（hepatocellular death） 坏死 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。 血清酶的测定 坏死模式： 1）灶状 2）带状 1带 少 3带（小叶中心区） 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3）全腺泡状（全小叶状） 死亡模式 1）坏死 2）凋亡（apoptosis） 凋亡 概念： 机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体 肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因 对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5） 细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。 （3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物 （二）脂肪肝（