药物化学12合成抗菌药及抗病毒药1.pptVIP

第12章合成抗菌药及抗病毒药 磺胺类药物的分子大小和电荷分布与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸(PABA)极为相似，与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，生成无功能的伪二氢叶酸(eseudo dihydrofolic acid)，从而抑制细菌的生长繁殖。 代谢拮抗学说（Wood-Fields学说） 设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性地和特定的酶相作用或干扰基本代谢物的被利用或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长 。 磺胺类药物的构效关系 1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。 2）苯环若被其它芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。 3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。 4）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO2等基团，否则无效。 5）磺胺类药物的酸性离解常数(pKa)与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。 杂环磺胺类利尿药的构效关系 1. 磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性所必需； 2. 磺胺基上的N原子上不能有取代基团，否则无活性，若有取代基则只有抗菌活性； 3. 杂环上N原子有取代不影响碳酸酐酶抑制剂活性，如醋甲唑胺； 4. 杂环母体必需具有芳香性； 5. 具有高酯水分配系数和低pKa值的杂环磺胺类药物碳酸酐酶抑制剂活性和利尿效果较好。 磺胺甲噁唑 化学名：N-（ 5-甲基-3-异噁唑基）- 4-氨基苯磺酰胺（SMZ） 芳伯氨基特征反应-生成橙红色沉淀 磺胺甲噁唑的合成 磺胺嘧啶　 酸碱性 Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出沉淀 酸碱两性：稀盐酸、强碱中溶解 pKa (HA) 6.5 pKb (HB+) 2.0 抗菌增效剂--甲氧苄胺嘧啶　 5- [（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺 甲氧苄啶 合成 没食子酸（3，4，5－三羟基苯甲酸）为原料 第一代喹诺酮类药物 抗菌谱窄（抗G－菌），易产生耐药性，作用时间短，毒性大 第二代喹诺酮类药物 广谱（抗G－菌、抗G＋菌和绿脓杆菌），不易产生耐药性，毒副作用小，体内分布广泛 第三代喹诺酮类药物 广谱（抗G＋和G－菌、抗支原体、衣原体等），体内分布广，耐药性低，毒副作用小，临床应用广泛（78年－ ） 第四代喹诺酮类药物 超广谱抗感染药物 喹诺酮类抗菌药作用机制 喹诺酮类抗菌药以DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，与上述两酶形成稳定的复合物，干扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，而起到抗菌作用。 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物对革兰氏阴性(G-)菌和革兰氏阳性(G+)菌，包括绿脓杆菌、厌氧菌和对抗生素耐药的耐药菌，淋球菌、衣原体、支原体等病原微生物均有作用，其作用的强弱取决于其化学结构。 不良反应 喹诺酮类药物在室温下相对稳定，但在光照下7位哌嗪可发生分解反应，得到7－哌嗪环开环产物。在酸性下回流可进行脱羧，得到3－脱羧产物。 左氟沙星为左旋体，其混旋体为氧氟沙星，也在临床上使用。左氟沙星的抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍，这归因于它们对DNA螺旋酶的活性不同。 左氟沙星较氧氟沙星相比的优点为： (1) 活性是氧氟沙星的2倍。(2) 水溶性好，水溶性是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。 (3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者。该药的副反应发生率只有2.77%。 左氟沙星的合成 抗结核药分类 根据化学结构和来源 合成抗结核药：异烟肼、 对氨基水杨酸、 乙胺丁醇等 抗结核抗生素：链霉素、利福霉素 还原性 分子中含有肼的结构，具还原性 ，可被氧化 金属离子络合 Isoniazid可与Cu、Fe、Zn离子等金属离子络合 金属离子可使其变色，配制时应避免与金属器皿接触 异烟肼的合成路线 氨基糖苷类-链霉素 水溶液最稳定PH为5.0-7.5，酸性或碱性过强均水解失效，加温促进水解。 酸性条件下 链霉素→链霉胍+链霉双糖胺 ∟链霉糖+N-甲基葡萄糖胺 碱性条件下 链霉素在碱性溶液中，链霉糖经分子重排，环扩大为六元环，然后消除N-甲基葡萄糖胺，再消除链霉胍生成麦牙酚（α-甲基-β-羟基-γ-吡喃酮），与 Fe3+在微酸性溶液中结合形成紫红色络合物