耐药性产生机制与新药开发研究生（姚火春）.pptVIP

抗菌药应用与耐药性发展 二、抗菌药物在动物上使用的潜在后果 抗菌药物在动物上使用的潜在后果 耐药菌株↑ 耐药基因在细菌之间的传播 耐药菌株传染人 食物链 与动物的直接接触 抗菌药物残留→人体肠道菌耐药性↑ 引起人和动物疾病治疗的失败 耐药菌株从动物传染人 有关抗菌药用于动物后使动物源病原菌产生耐药性并转移到人体的直接或间接证据较多 目前能支持动物传给人的耐药菌引起人感染性疾病发生升高、病情加重和死亡率增加的证据很少 Salmonella E. coli Fluroquinolones 3rd Cephalosporins Aminoglycosides Sulphonamides Campylobacter Fluroquinolones Macrolides The New England Journal of Medicine, 341(19), pp. 1420-1425. 高耐氨基糖苷类药物的肠球菌通过食物链从动物到人 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）从宠物到人 Manian(2003)采用PFGE方法发现一糖尿病人和他妻子伤口感染的MRSA与从他们家的犬分离的MRSA是同一株菌，成功地除去犬鼻孔上的MRSA后，夫妻俩的MRSA也消除了并停止了反复感染 各国动物细菌耐药性监测系统 1995年，丹麦成立DANMAP 1996年，美国建立NARMS 1996年，西班牙建立VAV 1999年，日本建立 JVARM 2000年，挪威 建立NORM-VET 2000年，瑞典 建立SVARM 2001年，匈牙利 2002年，加拿大建立CIPARS 2002年，新西兰 建立MARAN 2003年，意大利成立ITAVARM 美国耐药性监测系统 NARMS 1996年，Salmonella enterica serotype Typhimurium Definitive Type 104 (DT104)多药耐药菌的出现促使美国FDA建立了国家抗菌药物耐药性监测系统(NARMS)。 NARMS 1996年建立 Food and Drug Administrations Center for Veterinary Medicine (FDA CVM) U.S. Department of Agriculture (USDA) Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 耐药性监测菌来源： 人和动物临床分离菌 健康动物来源菌 生的动物性食品 零售肉制品 菌种： non-typhoid Salmonella Campylobacter E. coli Enterococci 三、细菌耐药性产生的主要机制 固有耐药(intrinsic resistance) 基于药物作用机制的一种内在的的耐药性，又称天然耐药，由细菌染色体基因决定，代代相传。 如: 肠道阴性杆菌 ---- 青霉素  绿 脓 杆 菌 ---- 氨苄西林  获得性耐药(acquired resistance) 不具有固有耐药，耐药基因是后天获得的 细菌获得性耐药性的来源 基因突变(mutation)：如氟喹诺酮类耐药 可移动因子(Mobile elements)：如四环素耐药基因tet来源于链霉菌和分支杆菌。 质粒（plasmid） 转座子(transposon) 基因盒(integron-cassette) 转 化 耐药菌溶解后释出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌中的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药。 接 合 通过耐药菌和敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌，可发生在不同种细菌间，可同时转移多种耐药基因，最常见的方式。 转 导 耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，转导是金葡菌中耐药性转移的唯一方式。 细菌耐药的生化机制 产生灭活酶：改变抗生素结构，使其灭活。 靶位改变：抗菌药作用的靶位（如核糖体和核蛋白）由于发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用，以及抗菌药作用的靶酶（如PBP和DNA促旋酶）的结构发生改变使之与抗菌药的亲和力下降。 降低抗菌药物在菌体内的积聚： 改变外膜通透性，减少抗菌药物进入菌体。 增强外流(efflux)，使进入菌体内的抗菌药物，迅速外流。 细菌生物被膜（biofilm）的形成使抗菌药物无法进人胞内。 各类抗菌药物的耐药机制 β-内酰胺类药物 β-内酰胺酶：破坏β -内酰胺环，为耐药主要机制。 革兰氏阴性菌 靶位改变：PBP数量改变或缺失；与抗生素亲和力下降；产生缓慢结合的PBP；诱导性PBP出现。 革兰氏阳性菌 外