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酶活性位点非极性口袋的填充对增加结合力和选择性的作用 ——《基于结构的药物设计：探索酶活性位点的非极性口袋的适当的填充》读书报告 姓名：孙芝琪 学号：0558061 在药物设计学课程的学习中，我了解到药物设计是药物研究开发的中心环节，其研究内容主要是先导物的衍生和优化，发现的途径主要有随即或群集的筛选和基于靶点、结构和性质的合理药物设计。基于结构的药物设计，即从配体和靶点的三维结构出发，以分子识别为基础，引导先导物发现走向理性化，能直观地进行合理设计，借助计算机，根据构效关系（SAR）直接设计药物（根据靶点3D结构）和间接设计药物（参考配体理化性质和药效基团模型）。 论文《基于结构的药物设计：探索酶活性位点的非极性口袋的适当的填充》利用基于结构的药物设计的方法研究酶活性位点的非极性口袋的填充。在药物化学中，酶活性位点的非极性口袋的适当的填充对于增加结合力和选择性是很重要的。在药物设计的学习中，我知道了靶点和配基的锁钥理论是药物设计的基本原理，两者之间须形状互补，或通过各自的变构作用以适应对方的构象要求而契合，还需性质互补，如静电相互作用、氢键相互作用、疏水性相互作用等。此外还有溶剂效应的影响，药物与靶点的协调运动等。这些都反映了靶点对配体的分子识别要求。药物-受体相互作用方式有相互作用力契合，空间形状契合和诱导契合。其中诱导契合是在药物-受体相互作用时，具有柔性或可塑性的受体结合部位受药物的诱导而发生构象的变化，产生可逆的、互补性的契合。药物-受体相互作用力的类型有范德华力，疏水键，氢键，离子键，偶极-偶极相互作用和诱导偶极作用等。受体结合部位是受体中含有的与配体发生分子间相互作用而结合的部位。 首先对这篇论文的内容概括一下。在对发现有效的酶抑制剂的基于结构的设计方法中，作者在通过占有这些口袋来获得合适的结合亲和力的过程中遇到了各种各样的挑战。三环凝血酶抑制剂的氟扫描发现了有利的直角偶极C?F···C＝O相互作用。有效率的阳离子-π键互相作用在Xa因子（另一种通过血液阶式凝固器的丝氨酸蛋白酶）的S4口袋形成。从儿茶酚O-转甲基酶（一种基于左旋多巴的治疗帕金森病的靶点）的单到双酶作用物抑制剂的转变，使一个以前从未研究过的疏水口袋开始全面开发。酶活性位点的口袋的构象预排列对得到结合的亲和力是至关重要的。这由类异戊二烯生物合成的非甲戊二羟酸途径plasmepsin II的活性位点的研究显示了合适的非极性空穴的填充原则（原本是为合成的主-客系统而开发的）对酶环境也适用。 基于结构的配体设计在先导物一代和最优化中越来越多地应用，只要大量靶蛋白的结构信息能通过X射线结晶学或核磁共振（NMR）分析。先导物可能活性不强，作用特异性低，也可能药物代谢动力学性质不佳或存在不良作用、毒性较大而无效。先导物的优化是对先导物作结构改造和修饰，以改善药效学和药动学性质，获得疗效好、毒副作用小的新药结构。X射线晶体学和核磁共振是分子三维结构测定的方法。X射线晶体学是通过对衍射的位置、强度计算，读出原子坐标值，解析结构，得到晶体空间结构。计算机分子模型技术可将上述数学数值和符号转化为高分辨率的分子模型。X射线晶体学测得的是晶体状态下的优势构象。核磁共振技术(NMR)可测定溶液中分子结构优势构象及其动力学性质，得到的三维结构信息更好代表生物环境下的分子，还能研究生物大分子内部动力学的特点，也可测定蛋白质或核酸与药物相互作用的构象。基于结构的配体设计的成功与对原子确定的分子识别过程深刻的理解密切相关。靶点与药物相互作用的第一步是分子识别。分子识别是指生物分子之间发生的特殊的、专一性的相互作用，通过分子间相互作用力而结合形成复合体系。二十世纪九十年代初，研究人员对合成主-客化学的研究项目从水溶液延伸到基于结构的药物设计的酶和小缩氨酸配体的复合体。为了完成这一对于分子识别多维的方法，他们也开始了广泛的数据库开采，包括剑桥结构数据库（CSD）和蛋白质数据库（PDB）。CSD是化学信息库，包含了20多万个结晶的3D结构实验数据及相关数据。PDB是蛋白质数据库，是美国RCSB开发维护的多肽、酶、病毒、碳水化合物和核酸的三维结构数据。个体结合相互作用的本性和它们对总的配位自由焓的贡献在特殊的基于结构的药物设计研究中有着广泛的应用，也同样对基于药效团的最优化有着广泛应用。 酶活性位点的非极性次口袋被配体部分适当的占有是在许多先导物最优化项目中获得适当的结合效率的成功关键。这个问题早在以前就是水溶液中环芳受体的主-客研究的中心。在那个工作中，研究人员证明了环芳空穴的芳香或甾体客体的非极性紧络合是以一种来源于在溶剂结合相互反应中的相互作用和有利改变的强热函驱动力（“非典型疏水效应”）为特征的。在课本中，我学习到疏水效应是当分子中烃基链与水接触时，因不能被水溶剂化