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第三章 药物制剂的稳定性 第一节 概述 研究药物制剂稳定性的意义 对药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定、可控。 药物稳定性：药物在体外的稳定性。 研究的意义：保证药物产品的质量和 安全有效,合理设计剂型，预测药物的有效期，以及提高经济效益。 研究药物制剂稳定性的任务 药物制剂的稳定性 一、 药物制剂的物理化学及微生物稳定性 化学稳定性 （一）水解 1. 酯类的水解 RCO-OR’ RCOOH+HOR’ 水解难易： 体系pH R和R’结构有关，如电性和立体因素 判定： pH 下降提示可能水解 主要药物： 盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后阿托品、盐酸普鲁卡因等。 2. 酰胺药物的水解 RCO-NH-R ‘ RCOOH+H2NR’ （1）氯霉素 （2）青霉素和头孢菌素类：由于分子中不稳定的β-内酰胺环存在，在H+或者OH-的影响下，很容易裂环失效。 (3) 巴比妥类：也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。但利多卡因例外。 （二）氧化 药物的氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化，这个过程与药物的化学结构有关。 酚类药物 具有酚羟基 Ar-OH 2. 烯醇类 分子中含有烯醇基，极易氧化。 C=C-OH eg.维生素c 3. 其他类药物 （三）其他反应 1. 异构化 2. 聚合（polymerization) 是指两个或者多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。 eg. 3. 脱羧 eg.普鲁卡因 （二）物理稳定性 1.晶型转变：又称多晶转变。同种物质由于环境温度变化，晶体结构发生相应变化的现象。晶型转变的温度称为转变点，也即相变点。晶型转变可分为可逆和不可逆转变两大类。还有快速转变(即位移型)和慢速转变(即断键重组型)之分。由于不同晶型比重不同，内部质点排列不同，因此晶型转变时伴有体积变化、导电率变化和比热容变化等现象发生，对材料生产工艺和使用有重要影响。例如β石英←→α石英在573℃时发生快速转变，而石英、鳞石英和方石英之间的转变属慢转变。在高温条件下尼群地平Ⅱ，Ⅲ都转变为尼群地平Ⅰ，在高压条件下，Ⅱ易转变为Ⅰ． 2.蒸发(evaporation)是液体在任何温度下发生在液体表面的一种缓慢的汽化现象。气象上指水由液体变成气体的过程。 硝酸甘油容易蒸发 用PEG,PVP,MCC, β –CD ，为辅料制备硝酸甘油舌下片降低蒸发。 3.吸附 物理吸附，化学吸附。 PVC 可能导致药物吸附在容器内壁。 PVC对地西泮、胰岛素、二硝基异山梨酯等都有吸附作用。 4.制剂变化和老化 发生老化的原因主要是由于结构或组分内部具有易引起老化的弱点，如具有不饱和双键、支链、羰基、末端上的羟基，等等。外界或环境因素主要是阳光、氧气、臭氧、热、水、机械应力、高能辐射、电、工业气体、海水、盐雾、霉菌、细菌、昆虫，等等。 （三）微生物学稳定性 滋生微生物如下变化： 物理性状变化；产生毒素与热源；主药和辅料的酶催化反应；生成过敏物质；成分失效等。 二 、制剂稳定性 的化学动力学描述 一、反应级数 研究药物的降解速度与浓度的关系可表示为： -dC/dt=kcn k—反应速度常数 C—反应物的浓度 n—反应级数 阐明了反应物浓度对反应速度影响的大小 多数药物及其制剂的降解情况均可按照零级，一级或者伪一级反应处理。 零级反应 n=0, -dC/dt=k C=C0-kt t1/2=0.5C0/k t0.9=0.1C0/K 零级反应速度与反应物的浓度无关，C与t呈线性关系。 一级反应 n=1， -dC/dt=kC lgC=-kt/2.303+lgC0 一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。 恒温时有，半衰期： t1/2=0.693/k 十分之一衰期： t0.9=0.1054/k 二级反应：反应速率与两种反应浓度的乘积成正比的反应。 1/C =k t + 1/C0 反应级数的判定： C、log C 或1/C与t关系 应用：C-t 相互换算 伪一级反应：在二级反应中，若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或者保持其中