药物设计学(第二章_药物设计原理和方法)推荐.pptVIP

* * * 细菌 大肠抗炎 部位特异性药物释放 Site-specific drug release * 部位特异性药物释放 Site-specific drug release * 多巴胺 载体 药物-载体复合物 体循环中被迅速消除 辅酶 NAD+ 氧化 在脑部缓慢释放出多巴胺 部位特异性药物释放 Site-specific drug release * 6、提高化学稳定性 前列腺素2 * 7、消除不适宜的制剂性质 * 8、利用特异酶降低药物毒副作用 胞浆素：一种蛋白酶，能催化低分子量肽的肽键； 在人肿瘤细胞中含量高。 苯胺氮芥 苯胺氮芥的前药 抗肿瘤药 * 9、克服首过效应 首过效应：口服药经过肝脏时，受到各种酶的作用，发生变化，降低血药浓度 特布他林抗哮喘药 首过 与硫酸、葡萄糖醛酸结合 分布 * 硬药：体内不受任何酶的攻击 软药（Soft drug）：本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起效后，经预料和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。 第五节 软药设计 一、概述 LD50 ED50 药物评价：药效、药效与毒性关系 治疗指数（Therapeutic index，TI）= 半数致死量 半数有效量 药物毒性 药物本身性质 体内代谢产物 越大，越安全 * 第五节 软药设计 一、概述 软药设计(soft drug design)：将化合物的构效关系(structure-activity relationship，SAR)与构代关系(structure-metabolism relationship，SMR)以及理化性质相结合，设计出更安全的化合物。 LD50 ED50 药物评价：药效、药效与毒性关系 治疗指数（Therapeutic index，TI）= 半数致死量 半数有效量 药物毒性 药物本身性质 体内代谢产物 越大，越安全 * 氯化十六烷基吡啶铵 抗真菌药 LD50 = 103 mg/kg Soft analog LD50 = 4110 mg/kg 二、软类似物的设计 药物→结构类似物 * 二、软类似物的设计 药物→结构类似物 * 三、活化的软化合物的设计 烷化剂 软烷化剂 X=NH、O、S Y=Cl、Br R1=烷基、芳基 R2=H、烷基 三基团控制代谢速率 烷化肿瘤细胞 水解失活 什么作用？ * 四、用控释内源物质设计天然软药 氢化可的松：内源性皮质激素，天然软药 皮肤局部作用 实际代谢并不快转运有特异性 氢化可的松 与皮肤蛋白结合 全身释放少 C-S易断裂 * 五、活性代谢物的设计 非甾体抗炎药 保泰松 羟基保泰松 Β受体阻滞剂 普萘洛尔 4-羟基普萘洛尔 抗炎活性相似，毒性小 活性相似 R=H R=OH R=H R=OH * 无活性代谢物 Remifentanil 六、无活性代谢物的设计 以药物的已知无活性代谢物为先导物 代谢 * 六、无活性代谢物的设计 以药物的已知无活性代谢物为先导物 选择性β1肾上腺素能受体拮抗剂 * * * * * * * * * * * * * * * * * （1）双键二价基团的电子等排体 ①醛糖还原酶抑制剂 J Med Chem，1989，32：2493-2500 妥瑞司他 氧代妥瑞司他 对离体醛糖还原酶有相同的抑制作用，对小鼠有相同的降血糖活性。 * ②巴比妥类药物 戊巴比妥 硫喷妥 硫原子亲脂性较强，硫喷妥更易穿透血脑屏障迅速到达中枢。 静脉注射麻醉药。 * ③抗病毒鸟苷类 硫代物的抗Semliki Forest 病毒（SFV）活性强于氧代物和硒代物。 J Med Chem，1993，36：635-653 * （2）两个一价基团的电子等排体 由单个原子或基团连接两个不同的结构片段所形成的等排化合物，其生物活性取决于原子的性质和键角。 ①原子的电负性和氢键的形成能力影响同受体结合的强度； ②键角不同，影响分子的构象。 * 普鲁卡因 普鲁卡因胺 局麻作用和抗心律失常作用，但强弱、稳定性不同 苯妥英 乙琥胺 抗癫痫作用 * ①二氟苯甲基哌啶 该类化合物是5-LOX抑制剂，具有抗炎和抗过敏作用。抗过敏作用与连接基X的电负性相关，键角对活性影响较小。 X 电负性 键角 抗过敏活性 O 3.51 108 +++ S 2.32 112