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随机性变异 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（random effects）。 非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model） 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。 但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经典方法进行药代动力学分析。 二、群体药代动力学在临床的应用 优化个体化给药方案 治疗药物监测 特殊病人群体分析 生物利用度研究 药物相互作用研究 新药的临床评价 （一）优化个体化给药方案 根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。 （二）治疗药物监测 NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、氨基苷类抗生素等。 Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢素的剂量调整。 （三）特殊病人群体分析 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。 NONMEM法仅需采血2～4次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。 （四）生物利用度研究 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。 NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异； 直接根据血药浓度数据进行统计分析。 （五）药物相互作用研究 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。 （六）新药的临床评价 在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。 （1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象, 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。 因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法进行新药临床药代动力学评价。 The end 第三章 临床药代动力学 临床药代动力学 Clinical Pharmacology Department of Clinical Pharmacology 第一节 药物代谢动力学 动力学模型 药代动力学参数 第二节 群体药代动力学 基本概念 临床应用 第一节药物代谢动力学（pharmacokinetics） 药物代谢动力学（pharmacokinetics）是应用动力学模型和计算公式阐明药物的体内过程随时间而改变的量变规律，从而揭示药物在体内的位置（房室）以及药物浓度与时间的关系，以便更好地了解药物的作用和指导临床合理用药。 一、动力学模型 药物的体内过程是随时间而不断变化的动态过程。为了定量地分析该动态过程，常采用适当的模型以简化复杂的生物系统，进而用数学公式对其模型进行描述。 动力学模型的建立是将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干房室（compartments）。 房室被看成是一个假想的空间，它的划分与解剖部位或生理功能无关，只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为同一房室。 在多数动力学模型中，药物即可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统（open system）。 1.开放性一室模型（open one compartment mo