单基因遗传病临床咨询和产前诊断精品.pptVIP

影响单基因遗传病分析的几个问题 一、表现度(expressivity) 概念：基因决定的某一性状或疾病在个体中的表现程度。 斑点狗斑点的表现不一致 每一只狗都有斑点决定基因，由于不同代斑点狗其它基因不同，导致其斑点表现不一致 概念：某一显性基因在杂合状态下或某一隐性基因在纯合状态 下，所产生一定表型的频率，以百分比表示。 （很多单基因病，特别是那些迟发的显性遗传病，都具有外显不全，或年龄依赖性外显(age-dependent penetrance)的特征，这可能与背景基因型、身体的生理机能状况以及环境因素等的影响有关。） 相应表现型个体 × 100 % 基因型个体（A a） 外显率100%为完全外显 低于100%为不完全外显 二、外显率（penetrance） 如SOD1的基因突变I113T引起肌萎缩厕所硬化症的外显率只有40%左右。 三、拟表型(phenocopy) 概念：由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型。 概念：同一个基因的突变可引起不同的疾病 举例： connexin 31基因 四、基因的多效性（pleiotropy） Connexin 31基因 Connexin不同部位突变可导致： 显性神经性耳聋 显性红皮肤角化病 隐性红皮肤角化病 隐性神经性耳聋 显性神经性耳聋-周围神经病 概念： 一种性状可以由多个不同的基因控制 ALS的基因位点至少有6个以上；痉挛性截瘫(spastic paraplegia)的基因和小脑共济失调(spino-cerebella ataxia, SCA)的基因均可达10个以上。 在分析这些具有遗传异质性的单基因病时，特别是当这种遗传病在人群中的发病率较高时，要注意同一家系中，存在两个不同致病基因的可能性。 五、遗传异质性（genetic heterogeneity) 概念：位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。 举例： 原发性血色素病（AR）男女比约为10:1 六、从性遗传（sex-influenced inheritance） 概念：常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。 举例：女性的子宫阴道积水症 男性的前列腺癌 七、限性遗传（sex-limited inheritance） 八、同一基因中的显性和隐性两种突变 同一基因中不同位置的突变可产生不同特征的表型效应。以SOD1突变引起ALS为例，绝大多数的SOD1突变，在杂合状态下即可致病，即以显性遗传的方式遗传，但该基因中的D90A突变在北欧人群中只有成纯合状态时，才可致病，即呈隐性遗传的方式遗传。 九、显性与隐性的相对性 镰刀状红细胞贫血症(sickle cell anemia) 在纯合状态下(HbsHbs)表现出严重的贫血症 杂合子个体(HbA Hbs)在临床上完全正常 在低氧或缺氧的条件 纯合子、杂合子在显微镜下观察均有红细胞镰刀状 单基因病的发病机理 一、失去功能(loss of function) 基因功能的丢失主要有下列两种方式: 1、基因缺失(gene deletion) 2、基因突变 二、获得功能(gain of function) 获得功能的突变主要有两种形式: 1、基因拷贝数增加 2、突变蛋白质某种活性增强 三、显性负性效应(dominant negative effect) 在某些情况下突变的蛋白质不仅自身不能发挥其正常的生理功能，还影响其正常蛋白质而使正常蛋白质也不能正常地发挥功能，这种蛋白质相互作用中的干扰现象称为显性负性效应。显性负性效应通常是通过蛋白质亚单位形成多聚体的形式而实现的。 四、获得新特性(gain of novel property) 镰形红细胞贫血Hb?链第6位 谷氨酸（亲水）——缬氨酸（疏水） 使高度水溶性的Hb分子外部出现一个疏水区，使其溶解度下降5倍 。由于溶解度下降Hbs在释放氧后极易形成血红蛋白链的凝聚体， 而使红细胞变成镰刀形，使红细胞的可塑性降低。 五、异时或异地基因表达(heterochronic or ectopic gene expression) 基因突变影响基因的调节区 持续性胎儿血红蛋白症、 肿瘤 举例 * * *