新药开发课件3先导物的发现(1181KB).pptVIP

先导化合物的优化 5. 立体异构化和外消旋化 立体异构药物（stereomeric drug) 药物分子中含有确定的组成和键合力，只是原子在三维空间的排列不同，立体异构体中一般含有一个以上的手性中心。 分类：对映体，几何异构体，非对映体 产生药效差异的原因主要是与受体作用的差异 * 立体异构体的作用差异 类别 药物 活性体 药理作用 对映体作用 一类 奈普生 S(+) 解热镇痛、抗炎 1/35 布洛芬 S(+) 解热镇痛、抗炎 1/28 舍曲林 S(+) 抗抑郁 小几倍 二类 氯胺酮 S(+) 麻醉 幻觉、情绪不稳、心理失调 芬氟拉明 S(+) 减肥 头晕、催眠和镇静 司来吉兰 R(-) MAO抑制剂 代谢物有中枢兴奋作用 环磷酰胺 （-） 抗肿瘤 1/2 毒性大 三类 依托唑啉 （-） 利尿 抗利尿 四类 奈必洛尔 (+) β1阻断，降压 降外周血管阻力，心脏保护 氨磺洛尔 R β1阻断，降压 α1阻断，降压 拉贝洛尔 （S,R） α1阻断作用 RR 为β阻断 * 4-2- 5. 立体异构化和外消旋化 开发单一对映体药物 FDA1992年起要求新药为外消旋体时，必须对两种异构体进行研究，并证明它们都无任何有害的毒副作用。 开发单一对映体药物的新技术 新的拆分试剂和将无效对映体转化为外消旋体的方法 适合大规模拆分的空心膜技术和模拟移动床色谱工艺 不对称合成催化技术（酶催化的不对称合成） 廉价的糖类物质作为手性合成子（Chiral synthons) * 4-2- 5. 立体异构化和外消旋化 外消旋体转换（racemic switch) 将已上市的外消旋药物在开发为单一的对映体药物。 这种作法的优点是： 剂量可以减半，毒副作用大幅度降低。 增加专利保护期限及药品专卖期 新药开发时间缩短、经费大幅度降低 创制新药 10~12年，2~3亿美元 对映体转换 4年以内，300万美元左右 4. 开发非处方药（OTC）易于批准 * 4-2- 5. 立体异构化和外消旋化 * ⑷ 因副作用而出名的Sildenafil PDE抑制剂可抑制cGMP的降解，导致平滑肌和血管扩张，血压下降，PDE有五种亚型，PDE5可扩张血管，降低血压，阻止血栓生成，可用来防治心绞痛。 Sildenafil是作为心血管病的候选药物，临床发现其有导致勃起的副作用并将其副作用上升为治疗作用，以其为先导物，得到作用更强的衍生物I * Sildenafil I 机体为自身的保护和防御，对于进入人体的药物视为外来异物，力图排出体外，主要是采用Ⅰ相或Ⅱ相代谢反应，转化为易溶于水的化合物，以利于排泄。 代谢失活与代谢活化 经生物转化产生药理作用更强的代谢产物可以作为先导物，有时可直接作为药物。 * 3. 基于生物转化发现先导化合物 * ⑴. 基于生物转化发现 -以保泰松为起始物 保泰松（phenylbutazone) 抗炎镇痛药 体内代谢转化为两种氧化 产物，作用有差别 Sifinpyrazone 新药理作用，促进尿酸排泄，治疗痛凤 Oxyphenbutazone 抗炎作用增加 4-位羟基化产物 羟布宗（oxyphenbutazone)抗炎活性超过保泰松 Ω—1 羟基化产物具有新药理活性，促进尿酸排泄，治疗痛风，以其为先导物得到抗痛风药磺吡酮（Silfinpyrazone) 抗抑郁药的代谢活化 * 代谢 丙米嗪（imipramin） 地昔帕明（Desipramine） 代谢 阿米替林（Amitriptyline） 去甲替林（Nortriptyline） 代谢后活性增加 近20年来，美国国家癌症研究所