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survivin与cyclin 山西医科大学(JShanxiMedUni—o7堡( 文章编号:1007—6611(2007)04—0355—04 survivin与cyclinD1相关性研究进展 张重阳综述,吕智审校(山西医科大学第二临床医学院骨肿瘤骨病科,太原030001) 关键词:细胞周期;survivin;cyclinD1 中图分类号:R730.2文献标识码:A 现代学者认为,肿瘤的发生与细胞周期调控失 常有着密切联系,细胞增殖和细胞凋亡失常是普遍 存在的现象已得到共识.随着研究的深入,新近发 现的凋亡抑制因子survivin和细胞周期素D1(cyclin D1)的过表达与肿瘤发生,发展及预后的关系越来 越成为研究的热点.本文旨在对survivin与cyclin D1相关性研究作一综述. 1survivin与cyclinD1的分子结构 1997年,耶鲁大学的Arnbrosini等J利用效应 细胞蛋白酶受体一1(cellproteasereceptor一1,EPR一 1)ccINA在人类基因组库中筛选克隆出survivin基 因.该基因定位于17q25染色体,全长15kb,含4 个外显子和3个内含子,编码一个由142个氨基酸 组成的蛋白质,分子量大约16.2kD.survivin结构 独特,仅含单一BIR(baculovirusIAPrepeat,BIR) 功能区,位于survivin氨基端,由大约70个氨基酸 组成,Cys46一P7一Trp48三个氨基酸插入序列 将其分为两半.其中对凋亡抑制有重要作用的氨 基酸残基是Tm67,Pro33和Cys84,survivin通过这 些氨基酸残基与easpase一3和easpase一7结合而抑制 Caspases的活性.survivin羧基端不含锌指结构,代 之以交织状螺旋结构(coiledcoil)--a6[2l.%长约 65A(1A=100m),由40个残基组成,有11圈螺 旋,靠近BIR的4圈螺旋与BIR通过氢键和疏水键 连结,形成空间相对固定的稳定结构,剩下的7圈 螺旋远离BIR.survivin通过a螺旋与细胞分裂微 管结合,抑制细胞凋亡【l,3l. 1991年,Motkura等L4J在研究人甲状旁腺腺瘤 时发现了cyclinD1基因,在甲状旁腺腺瘤中该基因 易位插入到甲状旁腺激素基因促进子旁并伴cyclin D1蛋白过度表达,故D1又称甲状旁腺腺瘤基因 (parathyroidadenomatosisgene一1,PRAD1),目前 正规名称是CCND1.该基因定位于11q13染色体, 全长15kb,含有5个外显子,其上游区有Spl结合 位点,没有明显的TATA盒.1基因编码含 ? 355? 295个氨基酸的cyclinD1蛋白,属于核内调控蛋 白,半衰期约30min,分子量为33.4kD.cyclinD1 蛋白第56—141位氨基酸序列为保守序列,称cy— clinbox.其主要功能是与cdk结合并激活之,如果 该区域发生突变,cyclin与cdk的结合能力和激活 功能同时丧失.cyclinD1蛋白N末端含有Leu—X — Cys—X—E序列,能与pRb的C末端VI袋蛋白相 结合.C末端存在一个PEST序列,富含Pro,Glu, Ser,Asp,Thr残基,在蛋白质的转化降解中发挥作 用. 2survivin,cyclinD1与细胞周期 2.1survivin与细胞周期survivin以严格的细胞 周期调控方式在有丝分裂中表达.Li等J用细胞 分裂阻断剂分别将Hela细胞阻断在G1期,s期, 62/M期,检测细胞内源性survivin表达,发现在G 期细胞检测不到survivinmRNA表达;在S期细胞 survivinmRNA表达增加6.2倍;在62/M期细胞 survivin表达上调40倍.survivin在细胞62/M集 中表达,是细胞周期G2/M期的调节基因.survivin 端位启动子含有细胞周期依赖素(CDE)和细胞周期 同源区域(CⅧ),这些区域与典型的62/M期特征 表达基因具有一致性.因此,survivin蛋白可能具 有通过阻断G1期调节蛋白,进而抑制基本启动子 而保持细胞周期连续性的作用.Li等[6]提出sur— vivin蛋白,7微管蛋白和P21蛋白结合成复合物, 共同定位于中心粒.P21蛋白被结合在中心粒上, 细胞周期的负向调节减弱,细胞分裂速度加快. 有研究证实,survivin过表达会导致细胞加快 向S期转换,抑制G1期静止,从而促进细胞增殖. 其机制可能是细胞生长信号诱导survivin表达,而 后survivin竞争性地与CDK4/p16复合物结合,把 p16从复合体中游离出来,形成survivin/CDK4复 合物,从而直接或间接地激