第12章遗传药理学及临床合理用药.pptVIP

第12章 遗传药理学及临床合理用药 第1节 遗传是药物内代谢和效应的决定因素 一、单基因变异 一对等位基因控制所引起的变异----编码药物代谢酶基因DNA顺序发生变化。 表现:某药酶缺损→药物代谢障碍 （一）单基因变异的数学规律 Hardy-Weiberg定律 (p+q)2=p2+2pq+q2 p:功能性基因、q:非功能性基因 (pp、qq纯合子，pq杂合子) 若：等位基因的频率q=0.1， 基因型频率为0.81+0.18+0.01=181%正常 18%pq 1％q 隐性: 缺陷pp基因型 显性: 杂合子缺陷 共显性: 所有基因型缺陷 (二)单基因性状遗传的基本类型 1．常染色体显性性状: 醛脱氢酶代谢等 2．常染色体隐性性状：乙酰化多态性等 3．X性联隐性性状：G-6PD缺陷等 4．线粒体性状：氨基糖苷性聋 二、多基因变异 两个以上的非等位基因变异 特征：定量（身高、智商、肾上腺素引起的心率加快、安替比林的t1/2等），易测量 环境因素对多基因有影响 遗传率：比较单卵双生子和双卵双生子的数值。如香豆素遗传率一般为50%，安替比林则达98% 三、药物代谢酶变异的原因 遗传因素：药酶结构变异→功能变，也有量变。 ☆功能性等位基因 周转变异体：药酶活性改变 亲和力变异体：药酶对底物亲和力改变选择性变异体：底物或抑制剂反应过程改变 ☆复合功能变异体：药酶结构改变。 ☆缄默等位基因：赘蛋白缺损，功能性惰性酶的产生 环境因素：酶结构不变，酶活性变，也有量变。 饥饿：蛋白、微量元素不足 疾病、年龄 血流量、蛋白结合 四、药物代谢酶的遗传药理学多态性：表型和基因型 表12-1 多态性：单基因性状，药物反应多种表型。频率应 1％,如1％，称罕见性状 第2节 药物代谢酶多态性 一、异喹胍氧化代谢多态性 日剂量20倍差异(20~400mg) 8h尿: 异喹胍÷4’-羟异喹胍 比值：12.6 (弱代谢者，PM) 12.6 (强代谢者，EM) 二、S-美芬妥因代谢多态性肝CYP2C19氧化4’-羟美芬妥因,呈二态分布 三、乙酰化代谢多态性 临床意义： 1、PM者药效增强 表12-3 2、毒性不同 表12-4 3、与疾病发生的关系 PM：膀胱癌、喉癌 EM：结肠直肠癌，风湿性关节炎 4、疾病改变乙酰化代谢能 乳癌、晚期淋巴瘤的乙酰化能力↑ 5、常量用药，乙酰化代谢的药在PM者中容易发生不良反应 四、乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶 (一)乙醇不耐受和乙醇代谢 乙醇不耐受:因遗传因素对乙醇敏感性增高而出现乙醇中毒 乙醇代谢: 乙醇-------------- 乙醛-------------- 乙酸 乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 (ADH) (ALDH) 乙醇脱氢酶（ADH） 1、 3类ADH I类：由基因ADHl~3编码产生 Ⅱ类：由ADH4编码 Ⅲ类：由ADH5编码 多态性特征：非典型ADH（变异体），活性高（ADH2基因产生） 2、种族差异：华人和日本人90％，白人5％ 3、急性饮酒血乙醛稳态浓度显著增高出现乙醇不耐受 (三)乙醛脱氧酶(ALDH) 1、ALDH2多态性 2、种族差异：ALDH2缺失 日本人 - 50％ 汉 人 - 45％ 蒙古人 - 30％ 壮族人 - 25％ 白人黑人- 0% 3、临床意义： 面潮红或乙醇中毒：乙醛代谢差→血乙醛↑→儿茶酚胺释放↑ 五、RBC中G6PD缺陷 位于X染色体长臂变异 ☆ 意义：药物性溶血 ☆表12-5 第3节 药物-受体反应异常 一、纤维性囊肿病 特点： 慢性呼吸道阻塞，绿脓杆菌性肺炎，外分泌性胰腺功能不全、汗Cl-↑、短命（呼吸、消化、生殖道外分泌上皮细胞水电解质转运异常） 7号染色体长臂的7q31密码子508缺失突变（△508） 种族差异：△508 北 欧 70~90％ 地中海地区 50％ 其 他 人种 甚少 与纤维性囊肿病相关的基因座含24个外显子，它们编码表达含1480个氨基酸和分子量为168138的蛋白质，称为“纤维性囊肿病跨膜调节体(cysticGbrosistranamem-braneCOIlductanceregulaor，CFTR)”。它具有一个反复多次跨膜的部位和一个能和ATP结合的部位。 在纤维性囊肿病患者，由于CFTR由有3个碱基对缺失的突变基因(姐508突变)表达，成为无功能