第八章外源化合物的致癌作用.pptVIP

第二节 化学致癌物的分类 * 一、根据化学致癌物在体内发挥作用的方式分类 直接致癌物(direct carcinogen) 间接致癌物(indirect carcinogen) 前致癌物(precarcinogens) 近致癌物(proximate csrcinogens) 终致癌物(ultimate carcinogens) * 二、根据对人和动物的致癌性分类 国际癌症研究中心(IARC)根据对人类研究资料、实验动物资料和遗传毒理学资料，将致癌因素分为： 对人类是致癌物（Ⅰ类），95种 对人类致癌性证据充分 对人类很可能是致癌物（ⅡA类），66种 对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分. 对人类可能是致癌物（ⅡB类），241种 对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分;或对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分. 现有证据不能对人类致癌性进行分类（Ⅲ类），497种 对人类可能是非致癌物（Ⅳ类）， 1种(己内酰胺) * 三、根据化学致癌物作用机制的分类 1.遗传毒性致癌物 （1）直接致癌物；（2）间接致癌物；（3）无机致癌物 2.非遗传毒性致癌物 （1）促长剂；（2）激素；（3）免疫抑制剂；（4）细胞毒剂；（5）过氧化物酶体增殖剂；（6）固态物质 3.未分类 如：二恶烷，美舍吡伦，等 * 四、根据对人和动物致癌性的其他分类 确定致癌物（proved carcinogen） 指人和动物都有充分、明确的证据，表明对人有致癌性。 可疑致癌物（suspected carcinogen） 指仅有个别临床报告，但在人群流行病学调查中未得到确切肯定的因果关系；或仅在多种动物、特别是与人类血缘相似的灵长目动物致癌试验阳性的化学物。 潜在致癌物（potential carcinogen） 指在人群中尚无充分资料说明人有致癌性，但有充分的动物致突变资料的化学物质。 * 五、根据化学物的结构或类型分类 1.烷化剂：氮芥、环磷酰胺 2.多环芳烃类：苯并芘 3.芳香胺类：吸烟诱发的膀胱癌 4.氨基偶氮染料 5.亚硝胺类化合物 6.植物毒素 7.金属致癌物：砷、铬、镍、镉、铍 * 第三节 观察化学毒物致癌作用的基本方法 * 化学致癌物判断的证据 1.人群流行病学调查：必须具备两项以上由不同研究者在不同地点、不同对象中以不同调查方法获得的结论相符的证据. 2.动物实验证据：至少有两项按现行常规设计进行，符合GLP，在不同物种动物中所得结果一致的动物致癌物鉴定资料。 GLP(Good Laboratory Practice)的缩写，中文直译为优良实验室规范。 GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及到实验室工作的所有方面。 * 常用的致癌物判断方法 短期试验 动物致癌试验 人类流行病学调查 * 一、短期试验 （一）致突变试验 对致癌物进行筛查。 利用化学物的致突变性与致癌性的相关性：大多数化学致癌物具有致突变性，而大多数非致癌物无致突变性。 可检出遗传毒性致癌物；而无法检出非遗传毒性致癌物。 * （二）细胞转化试验 细胞转化试验：指受试物与正常细胞在体外接触，如有致癌作用，可使正常细胞形态、功能发生变化，发生与癌细胞相似的过程。 可以弥补致突变试验的不足：可检测遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物。 试验的观察终点是恶性变的细胞。恶性变的细胞表现如下： ①形态：细胞偏大，且大小不等；核大而畸形，染色质深染而粗糙，核浆比例倒置，核膜粗厚，核仁增生而肥大；核仁核胞浆因RNA增多而偏酸性，呈嗜碱性染色而偏蓝；多见核分裂现象。 ②正常的接触抑制消失，它的克隆不是单层细胞且细胞排列有序，而是多层细胞且细胞排列紊乱。 ③生长表型的改变。 对于阳性结果的解释应慎重，只是提示具有致癌可能性. * （三）哺乳动物短期致癌试验 有限的动物实验：在有限的短期内完成而非终生；观察的靶器官限定为一个而非全部器官和组织。 常用的哺乳动物短期致癌试验： 小鼠肺肿瘤诱发试验； 大鼠肝转变灶诱发试验； 小鼠皮肤肿瘤诱发试验； 雌性大鼠乳腺癌诱发试验。 在给予受试物后，多次持续给予促长剂，例如，小鼠肺肿瘤诱发试验给予丁基羟甲苯(BHT)，小鼠皮肤肿瘤诱发试验给予佛波酯(TPA)等，在20～30周左右观察局部(如肺、肝、皮肤和乳腺等)组织有无肿瘤。 * 二、哺乳动物长期致癌试验 又称哺乳动物终生试验，目前公认的确认动物致癌物的经典方法。 化学致癌的一个最大特点是潜伏期长。 流行病学调查方法确证一种新化学致癌物，一般需要人类接触受试物20年后才能进行。 在啮齿类动物进行1至2年试验即相当于人类大半生时间。 * （一）动物选择 选择敏感动物：诱发肿瘤的易感性. 大鼠对诱发肝癌敏感。 小