王星英——糖类药物的研究热点及发展方向.docVIP

糖类药物的研究热点及发展方向 （生化学院 生物技术081班 王星英 学 【摘要】21世纪最具希望和发展潜力的新型高技术产业是以生物技术为技术支持的生物制药，而其中糖类药物研究与发展的深度及广度对于促进生物制药的深度研究和发展有着不可替代和推动性的重要作用。正因为糖参与了生命的几乎全部过程，在生命过程中所起的作用可能远远超过蛋白质糖类药物对治疗各种疾病都显示了巨大的前景，人们对生命过程中糖的功能的研究同时导致了所谓糖类药物(CarbohydrateDrug)的发展。多糖、化合物和多肽是发现新药的三大来源，至今化合物和多肽类药物来源最多、研究最广泛，而多糖类药物虽也有在临床成功应用的例子，但对其研究的深度及广度却远远落后于化合物和多肽类药物。越来越多的研究表明，糖在生命过程中所起的作用可能远远超过蛋白质，正因为糖参与了生命的几乎全部过程，糖类药物对治疗各种疾病都显示了巨大的前景，如免疫系统疾病，心血管系统疾病，神经系统疾病，感染性疾病，癌症，炎症等等。研究现状现在使用的糖类化合物药物已超过500种，包括各种抗生素、核苷、多糖、糖脂等，几乎用于所有疾病的治疗。目前根据活性中心来寻找和发现新的小分子寡糖已成为研究多糖的发展趋势目前已发现的天然单糖就有200多种，因此，从单糖的种类和立体异构的复杂性来说，其构成的多糖种类作为药物的来源应远远超过多肽的种类。由此而导致了近年来“糖工程”的兴起。多糖类的研究之所以落后于化合物及多肽类药物，其主要原因是多糖在结构上的复杂性和多样性。因为糖链中糖苷键的连接方式远比多肽中的肽键以及核酸中的磷脂键复杂。多糖结构的复杂性也决定了多糖分子的不均一性，例如，临床常用的普通肝素为硫酸粘多糖，虽然通常说肝素的平均分子量约为15 kDa, 但实际上是由从1.2kDa到40kDa不均一寡糖和多糖组成。如此分子量不均一的多糖组成的制剂在临床应用时自然会导致生物活性的很大差异。解决这一问题的策略是，从不均一的多糖分子中找出多糖的活性中心，根据活性中心来发现分子量均一的低分子糖类药物。根据这一策略而发现的小分子寡糖已有非常成功的例子。例如，根据肝素活性中心发现的仅有4个单糖构成的寡糖有很好的抗肿瘤作用。 生物活性70年代以来日本学者对许多不同来源的多糖类物质进行了抗肿瘤研究，成功的例子有香菇多糖，现已在临床作为抗肿瘤的辅助用药。国内对灵芝多糖也进行了广泛的研究，灵芝制品成为名贵的保健品 免疫调节作用是多糖类物质最基本的作用，该调节方式主要通过以下几个途径实现：促进细胞因子的生成；激活巨噬细胞（MФ）、NK细胞和T、B淋巴细胞；激活补体系统；促进抗体产生等。 大部分多糖均有抗肿瘤作用，其活性与单糖间糖苷键的结合方式有关。多糖的抗肿瘤机制一直认为是通过增强免疫功能而介导的，但其具体过程并不清楚。最近研究发现，多糖的抗肿瘤作用与补体III型受体（CR3）有关。多糖与受体结合时，只有其分子中的几个寡聚糖与受体结合，因此与酶相似，其分子中存在一个或几个寡糖片段的活性中心多糖类抗病毒作用以及抗HIV的作用在国内外均有报道。例如，抗HIV药物亚氨基糖（sc-48334）海洋硫酸多糖911就是用于抗HIV治疗的成功例子。近年来对于多糖抗HIV活性中心的构效关系也取得了重要进展，特别是在日本。例如，Nakano M等从rooibos 茶中纯化的寡糖以及Katsuraya等发现的硫酸昆布寡糖等都有很好的抗HIV作用。此外，从普通肝素中分离的硫酸寡糖在体外也有抗HIV感染的作用。进一步对上述硫酸多糖或寡糖抗HIV的作用机理研究表明，这些多糖通过与HIV病毒包被膜蛋白gp120亚基或与宿主细胞的CD4受体结合，干扰病毒对宿主细胞的吸附，阻止病毒进入宿主细胞有关。 多糖与相关药物的研究分两个方向,一是作为信息分子进入机体发挥补充调节或抑制的作用,这种特异性治疗随着糖功能基团的发现将不断涌现,目前报道较少;另一是以基质成分作为非特异性治疗调节各种生理功能,或纠正病理过程。目前国内外大量的多糖类药物归为后者。归纳目前多糖类药物的进展可分为两方面:一是根据多糖本身在消化道药理与药动学原理发展新型的抗血脂、抗脂肪肝、抗高血糖、促进免疫功能等的治疗研究,以及利用多糖在消化道的稳定悬浮、成膜、纳水、凝聚、润滑和延效等剂型的作用,所发展的新型多糖复合药物,用于消化道多种疾病的防治,上述国内市场上的口服多糖类药大多属于此类。二是根据多糖分子结构为基础而阐明的生物学现象,合成与模拟体内多糖分子或相应配体,或比自然多糖分子更有效的衍生物或类似物做体内治疗,国外基于先进的基础研究,大力发展此类药物,在消炎、抗肿瘤与抗病毒感染等方面有较瞩目的进展。而关于多糖在肿瘤方面的作用及机制研究,为研究的热点,来源于中蒙药的多糖,在对不同肿瘤