药物设计学_酶抑制剂【医学课件】.pptVIP

㈡、酶催化反应机制 酶催化作用的本质是酶的活性中心与底物分子通过短程非共价力(如氢键,离子键和疏水键等)的作用，形成E-S反应中间物， 其结果使底物的价键状态发生形变或极化，起到激活底物分子和降低过渡态活化能作用。 1、竞争性抑制剂的特点 竞争性抑制剂的结构和性质与底物（或中间物、产物）具有相似性，这种相似性不仅反映在分子大小上，而且在电荷分布上也相似。并且二者的相似程度越大，抑制剂的活性越强。 竞争性抑制剂的作用通常可以通过增大底物浓度，即提高底物的竞争能力来消除，增加底物浓度可以减轻或解除竞争性抑制剂所产生的作用。 UPA 核酶的底物及其竞争性抑制剂 竟争性抑制 * ⑴ 同正常底物的化学结构类似（包括电性和立体两方面），易被酶所识别，并形成复合物 ⑵ 通常具有低反应性能的潜在基团和结构片断，在酶催化阶段经酶诱导激活，转化为高活性的基团或中间体。 ⑶ 与酶活性部位发生化学反应形成共价键，使酶不可逆失活。 只对靶酶反应，具有高度专一性，毒性较低。 1、 基于机理的不可逆抑制剂的特点 * 酶的自杀性底物特异性是基于它与正常底物结构的相似性，这是酶与该抑制剂结合生成复合物并经催化反应暴露出活性基团的前提。暴露的活性基多数为亲电基团，与酶分子的亲核基团发生Michael 加成反应 活化前 活化后基团 活化前 活化后基团 乙炔基 卤素等离去基团 环丙基 Β-内酰胺类 丙二烯 共轭双烯、环氧乙烷 环丙烷酮、环丙基亚胺 乙酰基中间体 氰基 正碳离子前体 醌类 烯酮亚胺 正碳离子 亚胺基醌、醌的亚甲基衍生物 酶的自杀性底物的功能基分类 * ⑵ 类别 含炔基的自杀性底物 含氰基的自杀性底物 含烯基的自杀性底物 含卤素等离去基团的自杀性底物 其它 * 单胺氧化酶（MAO)与许多疾病有关，某些MAO含有黄素，催化脂肪胺脱氨转化为醛，从而使体内生物胺的水平得以控制。 单胺氧化酶抑制剂 * 巴吉林（优降宁，pargyline)，氯吉林（Chlorgyline),丙吉林（deprenyl)，都是不可逆抑制剂，β，γ-炔基叔胺类化合物，其作用机理与底物类似，不同是在于结合后，电子从不稳定的碳流向炔基，产生活性的丙二烯结构，后者对酶活性中心产生亲电进攻，使酶不可逆失活： ※ 含炔基的自杀性底物 * 作用机理 * 许多利用磷吡哆醛（PLP)为辅酶的酶可催化以氨基酸为底物的多种反应，其第一步反应为交换： 可经a, b, c键的断裂，电子对向N原子转移，生成亚胺并降解为产物。 依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 a b c * 依赖PLP的酶的抑制剂主要有两种类型： Β-氯代丙氨酸衍生物， L-丝氨酸是苏氨酸脱水酶抑制剂 烯基或炔基取代氨基酸衍生物 γ-乙炔基GABA 和γ-乙烯基GABA是γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂 ，加巴苦林也可起到相同作用 加巴苦林 烯键 * 介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一类抑制剂，它与靶酶之间以共价形式结合（不可逆抑制剂），但此共价复合物有一定的半衰期，故称伪不可逆抑制剂。 其功效取决于复合物的半衰期，设计时尽量增大复合物的半衰期。 ㈣、伪不可逆抑制剂pseudoirreversible inhibitor * 许多酶在进行催化反应时，需要两个获两个以上的底物在酶的活性部位上同时进行。形成二元或多元复合物，各底物具有特定的空间方位，且相互间在酶的活性部位以最近或合适的间距与酶分子反应。模拟这些底物与酶结合的条件与要求，将多个底物的主要结构通过共价键连接为单个分子。 特点：与酶的亲和能力大大增加，特异性更强，有更明显的专一性。特别适用于设计特异性要求高的同工酶抑制剂 四、多底物类似物抑制剂 * 理论上讲，任何需要两个或多个底物同时与酶结合的酶反应，都可以设计为多底物类似物抑制剂。 转甲基酶、转甲酰酶、脱氢酶、羟化酶、激酶二轻蝶酸合成酶等 1、胸苷酸合成酶抑制剂 胸苷合成酶（TS）是dTMP 由dUMP 从头合成的关键酶，在细胞的快速增长过程中胸苷的充足供应对DNA 的合成极为关键。胸苷酸合成酶催化碳原子的甲基化反应时，利用两个底物2`-脱氧尿苷-磷酸和5,10-亚甲基四氢叶酸，其三元复合物结构为。 * * ※胸苷酸合成酶抑制剂※ 设计的胸苷酸合成酶的二底物抑制剂ki=0.03μM） 2、5α-还原酶抑制剂 5α-还原酶抑制剂非那甾胺（Finasteride）是临床上用于治疗前列腺肥大和男性秃顶的有效药物，5α-还原酶的主要作用是将睾丸酮还原为二氢睾丸酮 * Finasteride的抑制作用起源于两点，首先其结构与睾丸酮类似，可取代底物睾丸酮与酶结合，并被还原为二氢非那甾胺；其次它可以与辅酶NADPH结合形成共价加成物，此加成物缓慢释放二氢非那甾胺。 * 与单底物类似物抑制剂相比，多底物类似物