第十六章、心血管系统药物全-1 ppt课件.ppt

16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 1 2 3 4 根据拮抗肽设计得到先导物 引入羧基提高活性 延长分子提高活性 改变连接基团提高稳定性 * 16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 临床第一个AII受体抑制剂 四氮唑为酸性基团 代谢产物有更强活性 5 氯沙坦 losartan P383 中 生物电子等排体替换 * 16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 二苯四氮唑类 二苯羧酸类 苯羧酸类 厄贝沙坦 irbesartan P384上一 二苯四氮唑类 替米沙坦 telmisartan P384下二 二苯羧酸类 伊普罗沙坦 eprosartan P384下三 苯羧酸类 * 16.5.2.2 血管紧张素II受体拮抗剂 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 模拟His6，可用其它杂环取代，咪唑活性最好 模拟Ile5，可用2-6个C的直链烷、烯、芳烃基团取代，正丙基和正丁基活性最好最好 模拟Tyr4和Asp1的酸性基团，酸性为活性必须，若三氮唑取代则需要苯环引入吸电子基 模拟Phe8末端，需形成氢键的小体积基团取代 对位取代、两苯环直接相连对活性有利 高电负性、疏水、小体积基团有利于活性 对位取代对活性不利 * ACEI与AII拮抗剂的对比 AII拮抗剂的优势 不抑制ACE，没有咳嗽等不良反应 没有ACEI类抑制剂的旁路代谢耐药问题 特异性拮抗AT1受体后，AII与AT2受体的结合调高，诱导NO释放，产生保护心血管的作用 ACEI的优势 能够增强缓激肽诱导NO和前列腺素释放的作用，保护心血管 * 16.5.2.3 其它药物 肾素抑制剂 醛固酮受体拮抗剂 醛固酮：排钾保钠，形成钠水潴留 依普利酮抑制醛固酮受体 降压作用强于氯沙坦 依普利酮 eplerenone * 16.5.3作用于离子通道的药物 钙拮抗剂 钾离子通道开放剂 舒张血管平滑肌、抗高血压、抗心绞痛、心肌缺血保护、治疗外周血管阻塞等 抗哮喘对抗平滑肌过敏反应等 米诺地尔是一类三取代胍结构 临床使用消旋体 代谢时发生N氧化，产物有活性 自学 * 16.5.4作用于自主神经系统的药物 作用于神经末稍的药物——利舍平 中枢α2激动剂——可乐定 作用于毛细小动脉的药物 神经节阻断药 肾上腺素能受体阻断剂 * 16.5.4.2 作用于神经末稍的药物 去甲肾上腺素类似物 进入NE囊泡，替换掉真正的NE，使之耗竭 胍甲啶 guanethidine 胍乙啶 guanethidine P387 上一 * 利舍平reserpine 印度萝芙木中提取的生物碱 干扰去甲肾上腺素的释放，导致神经递质耗竭，舒张血管平滑肌 3,5,10,17,18,20位六个手性碳 3β-H易差向异构化失活 3,4二去氢利舍平和3,4,5,6四去氢利舍平，进一步形成聚合物 酸性和碱性条件下酯水解 * 16.5.4.2中枢α2激动剂 作用于延髓的中枢α2受体，引起抑制性反应，降低血压 甲基多巴 Methyldopa P389下 邻二酚结构易氧化，形成吲哚醌 保存需避光加还原剂 可乐定 Clonidine P388上 同时作用于中枢咪唑啉受体IR 中枢镇静的副作用 停药后反跳 * 16.6 血脂调节药 血脂：胆固醇酯和甘油三酯为核心，外包胆固醇和磷脂 脂蛋白：脂类物质与血浆中蛋白质结合形成 血脂调节药的种类 降低TG和VLDL的药物 苯氧乙酸类 烟酸类 降低TC和LDL的药物 HMG-CoA还原酶抑制剂 * 16.6.2 苯氧乙酸类 过氧化物酶体增殖活化受体激动剂，诱导脂蛋白酶表达，促进CM和VLDL中TG的水解 降低TG20%~50%，升高HDL-C10%~35%，增强LDL对氧化的抵御能力 高甘油三酯血症一线药物 贝特类，**贝齐 -fibrate 氯贝丁酯 clofibrate P392上 贝特类先导物 有刺激性和恶臭，刺激消化道 * 16.6.2.2 苯氧乙酸类构效关系 羧酸或易水解的烷氧羰基为活性必须基团 芳香基团活性必须，增加苯环活性增加 α位引入芳基或芳氧取代基活性增加，只有一个烷基取代也有活性 对位Cl取代非活性必须，主要作用为抗羟基化代谢，苯环2,5位和3,5位二取代活性增加，对位环烷基取代活性增加 硫取代连接氧可提高活性 * 16.6.3 烟酸类 烟酸、维生素PP、尼克酸 大剂量使用抑制脂肪组织酯解 具有扩血管作用、潮红皮肤瘙痒、肝毒性等副作用 烟酸衍生物 烟酸 nicotinic acid 烟醇 nicotinly alcohol 肌醇 inositol 阿昔莫司 acipimox * 拼合结构 氯烟贝特 ronifibrate P395 上三 依托贝特 etofibrate P395 上二 * 16.6.3 HMG-CoA还原酶抑制剂 TC中70%是内源