2011机制.pptVIP

1 最直接的途径：直接作用 2 较为复杂的途径：与靶分子作用 3 最为复杂的途径： 四步骤： ①毒物分布到靶部位 ②终毒物与内源性靶分子作用 ③细胞功能和或结构的紊乱 ④超过修复能力，毒作用发生 一、直接损伤 二、受体配体的相互作用与立体选择性作用 三、干扰细胞能量的产生 四、与生物大分子（蛋白质、核酸、脂质）结合 五、对酶的影响 中枢神经系统：甲基汞 心血管系统：砷 造血系统：亚硝酸盐 肝脏：酒精 肾脏：三聚氰胺+尿氰酸 呼吸系统：甲醛 免疫系统：致敏蛋白、重金属 皮肤：腐蚀性 内分泌：酒精、双酚A（塑料制品内涂层） 、二噁英类（垃圾焚烧、农药生产中无用副产物） 细胞内酶系或化学组分的差异 抑制细胞内间隙连接通讯 作用于细胞亚微结构 三、对细胞的损伤的不同阶段 初级事件：最早的损害 ①脂质过氧化②与大分子共价结合③巯基状态改变④酶抑制⑤缺血 次级事件：初级后的细胞改变 ①膜结构、通透性改变②细胞骨架改变③线粒体损伤与功能抑制④内质网损伤⑤ATP及其它辅因子耗竭⑥Ca2+稳态紊乱⑦DNA损伤⑧溶酶体不稳定⑨激发细胞凋亡 三级事件：最终表现 ①脂肪变性②水样变性③大泡形成④凋亡⑤坏死 食品中潜在的危害 细胞信号的传递 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使,而将细胞外的信号称为第一信使(first messengers)??。 second messengers (cAMP, cGMP, IP3, Ca++, DAG, NO) 钙库： 是细胞溶质Ca2+稳态最重要的调节场所。 主要有：内质网、线粒体 四、细胞钙紊乱与细胞毒性(toxicity) （二）微管功能障碍 微管：结构和分布受钙离子调节． 微管解聚:钙离子浓度过高． 微管在胞质中形成网络结构，作为运输路轨并起支撑作用。微管是由微管蛋白组成的管状结构，对低温、高压和秋水仙素敏感。 1、支架作用 2、细胞内运输 3、形成纺锤体 4、纤毛与鞭毛的运动 （二）自由基的类型 1 氧中心自由基：含有化学性质活泼的含氧功能基团 活性氧（ROS）：包括氧自由基如超氧阴离子（O2- · ） 羟自由基（OH·）、氧的非自由基衍生物如H2O2、单线态氧（1O2） 、次氯酸，也包括过氧化物、氢过氧化物、内源性脂质和环氧代谢产物。 2 其他自由基： 包括以碳为中心的自由基如三氯甲基自由基CCl3、以硫为中心的自由基如烷硫自由基R-S、以氮为中心的自由基如苯基二肼自由基C6H5N=N·以及金属离子Cu+/Cu2+、Fe2+/Fe3+、Ti（Ⅲ）/Ti（Ⅳ）。 二、机体对化学损伤的防御系统 （一）非酶类抗氧化系统 谷胱甘肽、维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸、次牛磺酸 （二）酶类抗氧化系统 超氧化物岐化酶（superoxide dimutases, SOD）、过氧化氢酶（catalase）、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)、谷胱甘肽还原酶(glutathione reductase) 外来化学物在体内形成自由基主要有两种方式 ①化合物分子的共价键发生匀裂 酶的作用、吸收能量 ②在氧化还原循环中接受一个电子 三、自由基对生物大分子的损害作用 氧化应激（oxidative stress）：由氧自由基产生的细胞毒性效应。 （一）脂质过氧化作用及损害 脂质过氧化(lipid peroxidation)：指多不饱和脂肪酸的氧化破坏。 脂质自由基-新的自由基-脂质崩解（醇类、醛类） （二）对蛋白质的氧化损伤 通过直接、间接的作用造成蛋白质的凝集与交联或降解与断裂。 （三）对DNA的氧化损伤 1 活性氧对碱基的损伤 2 活性氧造成的DNA链断裂 共价结合： 指化学毒物或其具有活性的代谢产物与生物机体内的重要的大分子如核酸、蛋白质、酶、膜脂质等发生共价键结合。 特点： 永久性不可逆地改变了内源性分子的结构。 加合物（adducts）： 亲电子毒物与细胞内的亲核部位或基团相互作用，通过共价键形成稳定的化合物。 脂肪变性（steatosis） 细胞内有脂肪的蓄积。 原因：抑制细胞排泄脂质；增加脂质合成或摄入；降低脂质的代谢。 水样变性（hydropic degeneration） 细胞因摄入水而肿胀。 原因:ATP酶被抑制或ATP缺乏。 大泡形成(blebbing) 细胞膜起泡。 原因：细胞骨架与细胞连接处受损；胞质钙增多。 细胞凋亡与坏死(apoptosis and nercrosis) 死亡：细胞成分的水解、蛋白质变性。 凋亡：线粒体正常外观，染色