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人类疾病动物模型 张钰 广东省实验动物监测所 zhangyugzh@ 定义 人类疾病的动物模型（Animal Model of Human Disease）是指在生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模拟性表现的动物实验对象和材料。 动物模型是一只只动物的集合。 应用：疾病机理研究；药效评价等。 疾病动物模型是从整体上进行评价，什么是整体的正常或健康状态？ 疾病动物模型工作的对象是异常的、病态的或反常的，不是正常的或健康的动物。动物模型研究首先要明确动物疾病的论断。 模式动物：经常使用的、确知有用的、已标准化的，用于疾病模型研究的动物。 研究意义 避免人体接受实验的风险； 便于实验材料的获取与比较； 简化实验操作； 提供发病率较低的疾病材料； 有助于更全面地认识某些疾病的性质。  怎么去评价一个动物模型的成功建立？ 相似性 一致性 实用性 可控性 可重复性 易行性 可靠性 经济性 人类疾病动物模型的类型 完全疾病表现的模型，最理想的疾病模型； 部分疾病表现的模型； 同类疾病的模型或参比疾病的模型； 疾病病理的模型； 病原免疫的模型； 基因工程疾病的模型； 复合疾病的模型； 群体动物的模型； 特殊疾病的模型； 疾病动物模型研究、应用规范 动物规范要求，实验动物、经济动物和野生动物。 病原规范化要求，标准株、模式株、代表株。 研究规范要求，接种方式、模型指标等。 模型研制途径要求。 剂量要求，疾病的最大化原则。 模型指标要求，临床研究、疾病病原学要求，免疫学要求，病理生理。 药物疫苗研究规范。 疾病动物模型分类 动物模型分类方式较多，产生原因、系统、病理、中医药体系等。 按产生原因分类：自发性动物模型和诱发性动物模型。 自发性疾病动物模型 动物自然发生的疾病或由于基因突变的异常表现通过遗传育种定向培育保留下来的动物模型。 优点：人为因素少，更接近人类自然发病，应用价值高，广泛应用于遗传性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等。 缺点：发现的种类有限，发病的因素复杂，发病的条件要求高，可复制性差，尚不能普遍应用。 T淋巴细胞功能缺陷的动物 （裸小鼠、裸大鼠） B淋巴细胞功能异常的动物 （CBA/N小鼠） 严重联合免疫缺陷动物 （SCID小鼠和SCID-hu小鼠） 自发性肿瘤动物模型 C3H 乳腺癌（100%），受多种因素的诱导和调节，包括病毒、化学致癌物、辐射、激素、遗传背景、饲料和免疫状况等。其中病毒是最重要的因素，小鼠肿瘤病毒MMTV/S（Bittner病毒），高度致癌性，主要作用于C3H、DBA等品系小鼠，潜伏期一般1年。 自发性乳腺癌模型应用，选用高发病率的C3H小鼠×DBA/2小鼠，获得CD2F1小鼠，出生后10.5月后出现乳腺肿瘤，而后存活20-35天死亡。 诱发性疾病动物模型 诱发性动物模型：应用各种物理、化学、生物或复合致病 因素作用于动物后认为诱发动物产生某些类似人类疾病的模型。 优点：短时间内复制出大量疾病模型，实验条件易控制，重复性好。 缺点：与自然发生的人类疾病在某些方面存在一定差异，存在一定的局限性。 诱发性动物模型制作原则 动物选择原则，实验动物、经济动物、野生动物； 病原选择原则，标准株、模式株、代表株等。 疾病最大化原则，最大程度拟疾病临床表现、疾病过程、病理生理特征、免疫特征等。 标准化、规范化原则，可控性、可重复性。 生物安全原则。 感染性疾病动物模型 流感病毒感染动物模型 小鼠感染模型； 雪貂感染模型； 猴感染模型； 其它模型，猪、兔感染模型。 实验动物品系影响 实验动物 不同品系小鼠对H5N1禽流感病毒易感性不同。 不同品系小鼠感染体温变化 不同品系小鼠感染肺病理变化 不同日龄小鼠易感性 刚离乳至性成熟之前的小鼠比较敏感，死亡率高于其它组的小鼠。 病毒株影响 A/Goose/Guangdong/NH/2003(H5N1)，经过对其HA，NA，NP，NS，PA，PB1，PB2，M蛋白的测序分析，该病毒HA、NA分别与2001年、2003年福建分离的猪流感病毒的同源性较高。 经鸡胚尿囊液增殖，鸡胚半数致死量（EID50）为107.31/0.1 mL，鼻腔接种小鼠。 不需要小鼠适应。 禽流感感染小鼠早期典型毒株HK_483_97（小鼠急性死亡，肺外器官感染）, HK_486_97（小鼠不死亡）, HK_156_97（介于两者之间）；我们使用的毒株对小鼠的毒力类似于HK_156_97株。 接种途径 鼻腔接种，禽流感模型常用的接种方法； 静脉接种，能引起死亡，死亡率低于鼻腔接种，肺能形成弥散性肺泡损伤及渗出性炎症，不能