[医学]5血管紧张素转化酶抑制剂 及.pptVIP

血管紧张素转化酶抑制剂及 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors Angiotensin ⅡReceptor Antagonists 主要学习内容 一、ACE 抑制剂 –卡托普利*　 二、AngⅡ拮抗剂 –氯沙坦 一、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂 根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂 –可以抑制AngⅡ的生成 –减少缓激肽的失活 –抗高血压药物 合理药物设计的范例 血管紧张素转化酶(ACE) 关键酶 –体内调节血压的肾素-血管紧张素系统 血管紧张素Ⅱ 导致血压上升 –强烈的收缩外周小动脉的作用 –促进醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量 血管紧张素Ⅱ 最强的升压活性物质 –升压效力比NA强40～50倍 –0.1 ppm 仍有收缩血管作用 ACE即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压 –ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面 –血液中内源性Ang I和缓激肽均可被其转化 ACE对血压的调节作用 卡托普利 结构和命名 1-[(2S) -2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸 (2S)-1-[(2S)-3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl] L-proline 结构特点 二肽 两个手性碳(S,S) 发现 认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb 研究抗高血压的新药 可有三个方法： 1，合成天然的活性物质 2，随机筛选 3，根据受体模型，从头设计 发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒 分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽口服无效 发现 临床试用SQ 20881 –有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物 –只有极少数有抑制作用 特异性抑制剂，但毒性极大 羧肽酶抑制剂 研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果： 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷. 合成双电荷酶抑制剂 假想的结合方式 琥珀酰脯氨酸 启发Ondetti. 得琥珀酰脯氨酸 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 二肽结构 合成系列衍生物，研究构效关系 具有高抑制活性都是----模拟C末端的二肽结构 D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍 巯基的作用 推断 –该酶有Zn2+ –用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基 巯基烷酰基脯氨酸 –对ACE的抑制活性又增大1000倍 发现-Captopril D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril） –活性超过 替普罗肽 Captopril的结构剖析 推荐书籍 Captopril的合成 Captopril与ACE 相互作用 药物作用 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 –影响钠离子的重吸收 –降低血容量的作用 不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关 Captopril的构效关系 苯丁酯脯氨酸(依那普利) 苯酯脯氨酸 –巯基换成羧基 –增加氨基 成单乙酯，称Enalapril 为前药 引入第二个羧基后，影响口服吸收 依那普利 改善吸收，可进入中枢(减少极性) 前药 –在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合 很强的ACE抑制剂 赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸 –无须酯化羧基 –活性很强 –有很好的口服吸收性 –服用后24hr有效,不与血浆蛋白结合 –不经肝脏代谢,以原形经肾脏排泄 福辛普利 含磷酰结构 –以磷酰基与ACE酶的Zn++结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 –如肝功能不佳，在肾代谢 –如肾功能损伤，则在肝代谢 –无蓄积毒性 处方药物排行榜 二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 ?? 直接作用于AngⅡ 氯沙坦 结构与化学名 2-丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇 发现-沙拉新 开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂 1970s初得到沙拉新（8肽） –对受体选择性差 –有部分激动作用 ??未能用于临床 发现 肽拟似物的研究 A peptidomimetic is a compound containing non-peptidic structu