[药学]药物代谢环节的相互作用.pptVIP

药物代谢环节的相互作用 一、药物代谢酶简介 肝脏是代谢药物的主要器官，肝微粒体酶是药物代谢的主要酶系，亦称药物代谢酶，简称“药酶”，其中的细胞色素P-450（cytochrome P-450，CYP450）在药物代谢过程中起重要作用。 二、酶诱导 一些药物能增加药酶的活性，即酶诱导（enzyme induction）。如苯巴比妥，水合氯醛，卡马西平，灰黄霉素，利福平，螺内酯等。 药酶的诱导将使受影响药物的代谢加速，其作用减弱或缩短。 三、酶抑制 肝药酶的活性能被某些药物抑制，称酶抑制（enzyme inhibiton）。药酶被抑制将使其底物的代谢减少，其作用加强或延长。 下列药物具有药酶抑制作用：氯霉素，西咪替丁，异烟肼，胺碘酮，丙戊酸，红霉素，酮康唑等。 四、与主要CYP450相关的药物 相互作用 一般而言，药物的代谢性相互作用中，由酶的抑制而引起的约占全部相互作用的70%。 （一）与CYP3A4相关的药物相互作用 1. CYP3A4底物 CYP3A4对药物的代谢十分复杂，迄今已明确的经其代谢的药物（即CYP3A4的底物）可归纳于下表： 表1 CYP3A4的底物 2. 与CYP3A4相关的药物相互作用 2.1 大环内酯类抗生素 对CYP3A4的抑制作用： 红霉素、克拉霉素 ＞罗红霉素、交沙霉素、麦迪霉素 ＞阿奇霉素、地红霉素 2.2 咪唑类抗真菌药 这是一类较为常见的CYP450抑制剂，其中的酮康唑、伊曲康唑等主要抑制CYP3A4，与某些药物发生的不良反应也较为常见。 表2 与CYP3A4相关的咪唑类抗真菌药药物相互作用 2.3 抗病毒药 抗病毒药主要包括HIV蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂等药物，其中蛋白酶抑制剂是用于HIV感染者的新一代抗逆转录病毒药物，目前常用的有沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦和奈非那韦等。 利托那韦主要经CYP3A4代谢，它对其抑制作用是最强的，它对CYP3A4介导的睾酮6-羟基化反应有较强的抑制作用，还能抑制妥拉磺脲的羟化反应等。抗病毒药对CYP3A4的抑制作用强度为：利托那韦＞茚地那韦＞奈非那韦＞沙奎那韦。 2.4 钙拮抗剂 钙拮抗剂中的一些药物具有抑制CYP3A4的作用，如地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米及美贝拉地尔等。 表3 与CYP3A4有关的钙拮抗剂药物相互作用 2.5 利福霉素类 利福霉素类抗生素是一类强效、广泛、特异的CYP450诱导剂，可诱导包括CYP3A4在内的多种P450同工酶。这类药物主要包括利福平、利福布汀、利福喷汀等。 利福平对CYP3A4及其他CYP450都具有强力的诱导作用，而抗分枝杆菌药物利福喷汀相对于其它利福霉素类药物有强度适中的诱导作用。 对于已经服用利福平的患者，再服用咪达唑仑，结果后者的血药浓度和药效显著降低。利福平还可通过对肠壁和肝脏中的CYP3A4产生诱导作用，从而使三唑仑的代谢加快，药效降低甚至消失。 （二）与CYP1A2相关的药物相互作用 1.CYP1A2抑制剂引起的药物相互作用 有些药物本身并不是CYP1A2的底物，但对该酶的表达也可能具有诱导或者抑制作用。有些药物本身是CYP1A2的底物，多种药物合用时可以竞争性抑制各自的代谢，导致有益或不良的药物相互作用。 常见的CYP1A2抑制剂有氟伏沙明、呋喃茶碱、萘黄酮、氟喹诺酮类、西咪替丁、红霉素、维拉帕米和口服避孕药等。 氟伏沙明是一选择性五羟色胺抑制剂（SSRI），是近年来所开发的新型抗抑郁药。它主要通过CYP2D6代谢。研究证明，它对CYP1A2有较强的抑制作用。能与许多由CYP1A2代谢的药物如咖啡因、茶碱、丙咪嗪及氯氮平等发生相互作用。 氟喹诺酮类的环丙沙星、依诺沙星和培氟沙星等在临床上应用较多。研究表明，此类药物特别是依诺沙星，具有抑制肝药酶的作用，对CYP1A2有弱抑制作用。 西咪替丁为H2受体拮抗剂，是一种非选择性酶抑制剂，能抑制CYP1A2的活性，与华法林、利多卡因、茶碱等合用时，可以引起药物相互作用。 表4 近年文献报道的与CYP1A2抑制相关的药物相互作用 2. 与CYP1A2诱导相关的药物相互作用 许多因素都能诱导CYP1A2的活性，常见的有吸烟、多环芳烃的摄入、十字花科蔬菜以及服用某些药物如奥美拉唑、苯妥英、苯巴比妥、灰黄霉素等，这些因素和药物均能导致体内CYP1A2活性增高，引起药物相互作用。 （三）与CYP2D6相关的药物相互作用 CYP2D6催化代谢的药物多达80种左右，约占一些临床重要药物的18.8%。CYP2D6催化代谢的药物主要为抗精神病药物和抗抑郁药以及部分β受体拮抗剂。临床上使用抗精神病药物时，由于剂量较大，容易发生竞争性抑制作用而引起药物相互作用。 （四）与CYP2C19相关的药物相互作用 CYP2C19占人肝微粒体P45