[药学]第二章中枢神经系统药物.ppt

第 二 章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs 按药物治疗的疾病或药物作用分类： 镇静催眠药 　　抗癫痫药 　　抗精神失常药 　　镇痛药 　　中枢兴奋药 对中枢神经活动分别起抑制或兴奋的作用 §1. 镇静催眠药 Sedative-hypnotics 催眠药—引起类似正常的睡眠镇静药—使处于安静或思睡状态 两者无明显的区别: 小剂量—镇静 　　　中等剂量—催眠 大剂量—麻醉、抗惊厥 　　　过量－死亡 按化学结构分类： 巴比妥类：异戊巴比妥 苯二氮 类：地西泮 酰胺及其他类：酒石酸唑吡坦 　　　　　　　格鲁米特、甲丙氨酯 一、巴比妥类 巴比妥酸 (环丙二酰脲) 5-位双取代: 显活性 异戊巴比妥(Amobarbital) 化学名:5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6（1H,3H,5H)　　　嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6 （1H,3H,5H)-pyrimidinetrione 理化性质 1、性状: 　白色结晶性粉末，无臭、味苦，在乙醚、乙醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中极微溶解。 2、弱酸性及钠盐的水解性： 内酰胺-内酰亚胺醇(烯醇) , 溶于强碱 异戊巴比妥钠 白色颗粒或粉末,无臭、味苦. 有引湿性. 水溶液显碱性. 易水解 →失活 (水解速度受温度及pH值的影响) → 注射剂须制成粉针,临用时配制. 3、 丙二酰脲的特征反应(鉴别) ① 机理: 与Cu2+发生络合反应 －CONHCONHCO－ 体内代谢 在肝脏代谢→ 5位取代基上氧化、环的水解。 Amobarbital 侧链易氧化→羟基化合物 → 与葡萄糖醛酸结合→肾脏排泄 中等时效药物 临床用途 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系统，使大脑皮层兴奋性下降。 Amobarbital 用于镇静、催眠、抗惊厥。 Amobarbital 久用成瘾。 巴比妥(Barbital) 长效 苯巴比妥(Phenobarbital) 长效催眠药、治疗癫痫大发作 司可巴比妥(Secobarbital) 短时 硫喷妥钠(Thiopental Sodium) 超短时 巴比妥类药物为结构非特异性药物 作用强弱和起效时间的快慢 → 理化性质即:解离常数（pKa）及脂水分配系数（lgP）密切相关 作用时间 → 与药物的体内代谢难易相关 解离常数 pKa:药物的解离度不同,通过细胞膜和透过血脑屏障的药物量有差异. 弱酸类： lgP: 药物必须具有适当的脂水分配系数 药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲酯性才能透过血脑屏障，达到作用部位 作用时间→与药物的体内代谢难易相关: 5-位取代基的氧化是代谢的主要途径 当5-位取代基: 饱和直链烷烃或苯环，不易氧化代谢→长效 支链烷烃，易氧化代谢→中效 不饱和烷烃，极易氧化代谢→短效 巴比妥类药物的构效关系 1、5-位双取代才具活性 2、5-位双取代基的总碳数为4-8最好, lgP合适，具良好的镇静催眠作用。碳数超过8，则易导致惊厥。 3、酰亚胺的氮上可引入甲基，降低酸性和增加脂溶性，起效快。 　若引入两个甲基→惊厥。 4、C2上的氧以硫置换，脂溶性增加，起效快。 二、苯二氮 类: 发现 地西泮(Diazepam) 化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H- 1,4-苯并二氮杂　-2-酮 7-Chloro1,3-dihydro-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 又名：安定 合 成 理化性质 1、性状: 白色或类白色的结晶性粉末,无臭,味微苦。 易溶于丙酮、氯仿,溶于乙醇,几乎不溶于水。 2、水解开环: 体内代谢 临床用途 与中枢的苯二氮 受体结合 产生安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥等作用 用于神经官能症 结构改造及构效关系 1、苯二氮　分子中的七元亚胺内酰胺环为活性的必需 2、在7位上引入吸电子基（NO2），能显著增加活性 3、在2’位上引入吸电子基（F），能显著增加活性 氟地西泮：作用比地 西泮强，剂量小 4、1位N以长链烃基取代（如环丙甲基），可延长作用时间 5、1,2位或4,5位骈入杂环可增加活性　　因：水解开环 1,2位并入三氮唑环后，增加其稳定性，而且还增加了与受体的亲和力，生理活性增强，用药剂量减少。 三唑仑(Triazolam) 短效镇静催眠药，吸收快， 服后15~20min出现催眠作用，半衰期短， t1/2为2~4h. 4,5位并入四氢噁唑环，具有较好的镇静