型糖尿病的口服药治疗教材.ppt

大血管并发症 微血管并发症 噻唑烷二酮 二甲双胍 磺脲类 胰岛素 糖尿病年 2型糖尿病 正常血糖 正常血糖 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 餐后血糖 空腹血糖 磺脲类继发失效 IGT 胰岛素水平 胰岛素抵抗 肝糖输出 B细胞衰竭 2型糖尿病合理治疗方法 Matthaei S, et al. Endocr Rev 21:585,2000 病人教育 饮食控制 锻炼 二甲双胍 噻唑烷二酮 磺脲类 胰岛素 80 120 160 200 空腹血糖 (mg/dl) 100 80 60 40 20 0 OGTT时平均 胰岛素水平(mU/l) 二甲双胍治疗效果 减轻空腹及餐后高血糖； 降低HbA1c(1－2％)； 与磺脲类效果相近； 降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯； 稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高 HDL胆固醇； 不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关。 二甲双胍副作用 最常见的为消化道反应 腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食； 最重要的为乳酸性酸中毒 肾功能减退、老年人等情况应加警惕。 双胍类药物的药代动力学 摄取6小时内，从小肠吸收 达峰时间为1－2小时 半衰期为4－8小时 从肾脏中清除 二甲双胍用药方法 开始时用小剂量，每次250mg 日服2－3次，餐中服 告知病人有可能出现消化道反应， 经一段时间有可能减轻、消失； 按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为度； 老年人减量。 二甲双胍禁忌症 对此药呈过敏反应； 肾功能减退，血清肌酐1.4mg/dl； 急性、慢性酸中毒； 心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向； 妊娠。 口服降糖药 前言 非磺脲类胰岛素促分泌剂 磺脲类胰岛素促分泌剂 双 胍 类 胰 岛 素 增 敏 剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂- 噻唑烷二酮类thiazolidinedione(TZD) 环格列酮 (ciglitazone) 匹格列酮 (pioglitazone) 曲格列酮 (troglitazone) 罗格列酮 (rosiglitazone) 噻唑烷二酮的化学结构 噻唑烷二酮类的作用机理(1) 高选择性激活PPARγ(peroxisome proliferator activated receptorγ, 过氧化物酶增殖体激活受体γ ) PPAR 为一组核转录因子，包括PPAR-α、PPAR- γ、PPAR-δ。其中PPAR- γ在肝脏、脂肪和肌肉组织中被发现。研究表明它是脂肪细胞分化、脂代谢稳定和胰岛素作用的重要调控子。 New oral therapies for type2 DM, Sunder Mudaliar et al, Annu.Rev.Med.2001 噻唑烷二酮类的作用机理 激活 PPARγ 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程 骨骼肌 脂肪细胞 PPARγ TZD与胰岛素 前脂肪细胞 肝脏 PPARγ 减少肝糖 输出 血糖正常 减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用 甘油三脂与蛋白激酶C 葡萄糖清除增加 使 TNF α-诱导的胰岛素抵抗逆转 增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力 增加分化 噻唑烷二酮类的作用机理(2) 促进外周组织胰岛素引起GLUT-1 和GLUT-4 介导的葡萄糖摄取 罗格列酮增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位 de novo 合成 胰岛素 罗格列酮显著延长GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表达 转位 葡萄糖 Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092 噻唑烷二酮类的作用机理(3) 曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和肿瘤坏死因子α，减少胰岛素抵抗。 减少肝中糖异生作用 TZD的代谢与排泄 Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert. 两者均能被广泛的代谢 85% 23% 经粪便排泄 64% 3% 经尿液排泄 曲格列酮 罗格列酮 TZD的常用剂量 药物 常用剂量 罗格列酮 每天4-8 mg (每天1-2次) Rosiglitazone package insert 处方时应与磺脲类药物或胰岛素合用 罗格列酮的适应症及效果 治疗2型糖尿病，单独应用或与磺脲类、胰岛素合用； 降低空腹及餐后血糖； 单独应用可降低HbA1c约1％，与其他降血糖药合用，HbA1c下降更多。 罗格列酮用药方法