免疫活性配体联合治疗与自身免疫性甲状腺疾病的临床研究论文初稿.docx

文章编号 ： 1005-7234 (2014 )07— 1555— 05活性免疫配体联合治疗与自身免疫性甲状腺疾病的临床研究 李建生(成都中科甲状腺病医院活性免疫配体联合疗法专家组 中国 北京 2401001)【关键词】细胞因子；活性免疫配体；甲状腺细胞;甲状腺疾病【文献标识码】 ： B???doi： 10. 3969/ j. i ssn. 1007-6233. 2014. 07. 059【摘要】细胞因子(Cytokines)作用甲状腺细胞，在促甲状腺素(TSH)协同下，甲状腺细胞诱发主要组织兼容性复合体(MHC)-Ⅱ类抗原异常表达，转化为抗原提呈细胞，导致自身免疫病理损伤，形成自身免疫性甲状腺疾病(AITD)。活性免疫配体是针对性免疫甲状腺细胞因子的生物联合制剂，通过局部靶向给药途径进行生物免疫对抗，达到对因治疗免疫性甲状腺病的目的。主要组成为表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂、细胞标志物的单克隆抗体、酪氨酸激酶受体抑制剂、泛素－蛋白酶体抑制剂等等，可有效诱导细胞因子基因转录表达，对因逆转甲状腺疾病。　细胞因子是由免疫细胞或非免疫细胞活化后合成并分泌的具有调节和介导免疫反应、炎症反应的一组小分子多肽或糖蛋白。是由造血系统、免疫系统或炎症反应中的活化细胞产生，其细胞有单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、角质细胞、内皮细胞、星形细胞、骨髓细胞及肾小球膜细胞均分泌细胞因子。主要包括白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)等。这些因子参与免疫系统重要组成部分，通过其内分泌、自分泌和旁分泌方式，调节着甲状腺细胞分化、生长和分泌功能，并参与自身免疫性甲状腺疾病(AITD)的发生和发展过程。近年来大量临床研究证明细胞因子为自身免疫性甲状腺病的主要诱发因素。由此，经北京国医甲状腺病研究院专家组联合国内外知名生物基因学专家，潜心研究总结出活性免疫配体，靶向给药介入滤泡，进行自体免疫拮抗，逐步形成生物靶向治疗甲状腺病的新趋势，就研究课题而言，本文就细胞因子与AITD近10年来的研究进展作一综述。　1、甲状腺分泌细胞因子功能　在免疫学中，可将细胞因子分为4类：(1)具有抗病毒活性的细胞因子，主要是IFN;(2)具有免疫调节活性的细胞因子，有IL-2，IL-4，IL-5，IL-7，IL-9，IL-10，IL-12，转化生长因子(TGF-β);(3)具有炎症介导活性的细胞因子，包括有TNF、IL-1、IL-6等;(4)具有造血生长活性的细胞因子，包括IL-3、集落刺激因子(CSF)、促红细胞生成素(EPO)。　甲状腺细胞能产生IL-6，TNF-α，IL-1，IFN-r等主要细胞因子。　1.1 白细胞介素-6IL-6是一种多功能的细胞因子，可介导免疫和炎症反应。有人采用原位杂交或RT-PCR等技术，从分子水平证明，甲状腺组织和细胞含有IL-6mRNA，但是在培养的人及FRTL-5甲状腺细胞株等尚未表达IL-6蛋白分子。不仅如此，甲状腺破坏性疾病患者血清IL-6水平显着升高。说明甲状腺细胞具有产生IL-6的能力。IL-6也可由单核-巨噬细胞、活化的T细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞，骨髓基质细胞等细胞分泌。甲状腺细胞产生IL-6受多种因素的调节，其中IL-1和促甲状腺素(TSH)的作用最为明显，它们能联合刺激IL-6的合成及分泌。IL-1还可以促进IL-6m RNA表达。现有资料显示，肿瘤坏死因子(TNF)-α，γ-干扰素(IFN-γ)、胎血清、生长因子及前列腺素e 2等亦能增加甲状腺细胞生成IL-6，从而导致甲状腺滤泡不断增生，进一步发生病理改变。临床常规核素放射治疗和抗甲状腺药物使用，不能解决细胞生成IL-6，所以无法达到抑制控制滤泡增生的作用。所以临床反弹或是指标不恒定也是由于治疗方式上不对因导致的。　1.2 肿瘤坏死因子人TNF有两种分子形式，即TNF-α和TNF-β。TNF除甲状腺细胞外也可由活化的单核-巨噬细胞产生，可引起肿瘤组织出血坏死，也称恶液素。TNF-α可诱导多种细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8，TNF-γ)等基因转录与表达，使其合成与释放。TNF-β由活化的淋巴细胞产生。两者结合于相同的膜受体，并且具有非常相似的生物学功能。TNF具有免疫调节作用，促进IL-2R及主要组织兼容性复合体I类抗原(MHC-I)表达。TNF与TNFR还可作用中性鞘磷脂酶，水解神经鞘磷脂(SM)，生成神经酰胺(CH)，CH作为第2信使，激活蛋白激酶(CAPK)，介导细胞调亡。另外有学者认为，在TNF依赖的花生四烯酸转化(前列腺素)过程中，产生自由基和过氧化物作为第2信使进入细胞核内，造成细胞DNA链的损害，且脂质过氧化，溶酶体酶激活和膜通透性增加蛋白质溢出，导致细胞溶解，此时，甲状腺激素由于滤泡溶解，大量释放，导致甲状腺水平突