成盐药物的性质及其应用(二).docVIP

小品文4 成盐药物的性质及其应用（二）——盐的水解 陈永和 (天津药物研究院退休Email:yhchen111@126.com) 摘要 合成药物中成盐的药物以弱有机酸与强无机碱或弱有机碱与强无机酸成的盐居多，这些盐遇水就会发生水解，常常会在制剂、储存及检测过程中带来一系列问题，造成药物变质或检测困难，本文想用几个实例来说明问题的存在及解决方法。 关键词 盐的水解常数，盐的水解率，硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrel Hydrogensulfate），盐酸度洛西汀（Duloxetine hydrochloride）, 环吡酮胺Ciclopirox Olamine）。 合成药物中成盐的药物以弱有机酸与强无机碱或弱有机碱与强无机酸成的盐居多，也还有少数弱酸弱碱生成的盐（例如环吡酮胺Ciclopirox Olamine） 这些盐都能发生水解，本文将举例说明这些盐的水解对药物性状、药物固体制剂的制备、药物稳定性及药物测定标准的制订带来的影响。 例一 硫酸氢氯吡格雷（Clopidogrel Hydrogensulfate）是一种是具有独特作用机制（ADP受体拮抗）的血小板聚集抑制剂，它特异而强有力地抑制ADP诱导的血小板聚集。用于缺血性疾病高危患者，例如进行心臓血管搭桥术或血管支架术的病人，预防血管阻塞性意外。 它的游离碱氯吡格雷是一种非常弱的有机碱，它的盐易水解，例如它的盐酸盐即便在酸性水溶液中用二氯甲烷提取，不需要加碱就能将氯吡格雷提入二氯甲烷层。硫酸氢氯吡格雷是氯吡格雷的强酸酸式盐，具有如下结构（见图1）： 图1 硫酸氢氯吡格雷化学结构 这种强酸弱碱生成的盐常温下（或更高温度下）在水溶液中容易水解，析出游离碱。因此FDA公布的文件中有一段有关性状的描述： Clopidogrel bisulfate is a white to off-white powder. It is practically insoluble in water at neutral pH but freely soluble at pH 1. It also dissolves freely in methanol, dissolves sparingly in methylene chloride, and is practically insoluble in ethyl ether. It has a specific optical rotation of about +56°. 这段描述说明了在水中由于它的水解析出了一种粘稠的氯吡格雷游离碱，所以被认为“实际上不溶于水”或“几乎不溶于水“；水解平衡随着有酸的加入而向左移动，即抑制了水解，粘稠的氯吡格雷游离碱溶解，变成pH1时“随意地溶解”了。因而英美等国药典也都要求用稀酸来配制硫酸氢氯吡格雷的水溶液。 遗憾的是在我国卫生部标准WS1-(X-471)-2003Z中并没有注意这一情况，性状项下描述为： 本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。 本品在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解；在丙酮或氯仿中极微溶解；在醋酸乙酯中几乎不溶；在0.1mol/L盐酸溶液中溶解。 鉴别项下要求在常温配制水溶液，实验证明这是错误的，我们只能得到有粘稠游离碱的浑浊液。我们又将按卫生部标准配制的硫酸氢氯吡格雷的浑浊液放进冰箱冷藏室，放置过夜，次日发现浑浊液变澄清了，这是由于水解是放热的中和反应的逆反应，降温使水解常数减小，水解受到抑制，粘稠游离碱重新成盐溶解的缘故。 同样的道理，硫酸氢氯吡格雷在制片过程中防止水解也是十分重要的，可以采用直接压片的方法并控制辅料的水份含量，最好采用直接压片用无水乳糖作主辅料；片剂的包装形式最好采用双铝膜分隔单片包装。试验证明如果采用错误的工艺及包装会严重影响片剂的储存稳定性，这与硫酸氢氯吡格雷在制片或储存过程中水解密切相关。 例二 盐酸度洛西汀（Duloxetine hydrochloride）是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的双重抑制剂（SNRI），通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取来提高这些神经递质的含量，起到抗抑郁的作用。主要用重症抑郁病人的治疗。它由美国礼来公司开发研制，2004年FDA批准在美国上市。 由于盐酸度洛西汀的化学结构对酸性敏感，不能经受胃的酸性环境，必须将它制成肠溶固体制剂，而肠溶的包衣膜一般就是酸性材料，因此药物与肠溶衣膜之间还要有中性隔离层。盐酸度洛西汀的化学结构也是一个强酸弱碱生成的盐 （见图2）： ： 图2 盐酸度洛西汀的化学结构 这个盐在水溶液中也要发生水解。一开始我们在测定肠溶片释放度时，一片用了1000ml的模拟肠液释放介质（pH6.8），结果释放后期有油珠产生，特别是通过超声处理的对照品溶液稍放置，量瓶底部及容器壁可见微细油滴，导致测试数据重现性不好。