第16章 .药物遗传学PPT.pptVIP

2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 1 药 物 遗 传 学 郭 奕 斌 中大医学部医学遗传室 2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 2 目录 第一节.药物代谢的遗传控制(P4) 第二节、药物代谢的异常变异(P6) 一、无过氧化氢酶血症(P6)；二.琥珀酰胆碱敏感性(P7) 三.异烟肼慢灭活(P9)； 四.G6PD缺乏症(P11) 五、细胞色素氧化酶P450II D6多态性(P19) 六、恶性高热(P21) 第三节.生态遗传学(P23) 一、成年人低乳糖酶症(P23)； 二、酒精中毒(P27) 三. α1 –抗胰蛋白酶缺乏症(P31)；四.吸烟与肺癌(P33) 思 考 题(P34) 2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 3 药物遗传学(pharmacogenetics) 第一节.药物代谢的遗传控制 基因→→蛋白质（或酶）→→药物代谢 基因突变→→蛋白质（或酶）结构和功 能异常→→导致药物反应异常。 1.药物的吸收需膜蛋白。 胃粘膜缺内因子→影响VitB12吸收→幼年型恶 性贫血. 2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 4 2.药物的分布需血清蛋白。 血清蛋白缺→影响药物分布→遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏症。 3.药物作用于靶细胞需受体。 受体异常→药物与靶细胞不能作用→睾丸女性化综合征。 4.药物的降解、转化需酶促反应。 酶异常→影响药物的生化转化→如异烟肼的乙酰化。 5.遗传因素还可引起异常的药物反应。 如：某些麻醉剂引起的恶性高热。 2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 5 第二节、药物代谢的异常变异 一、无过氧化氢酶血症 临床症状：齿槽溃疡，齿龈萎缩，牙齿脱落，口腔坏疽。 发病机理：过氧化氢酶缺乏→不能分解H2O2 →血红蛋白变高铁血红蛋白→引起“黑血病”即本症。 基因定位：CAT定位于11p13.5-11p13.6 连锁分析：着丝粒—CAT(无过氧化氢酶基因)—16cM —CALC(调钙素基因) —8cM —PTH(甲状旁腺素基因) —pter 2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 8 遗传变异型 快灭活 慢灭活 基因型 RR Rr rr 半衰期 45-110min 2-4.5h 1-2次/周 治结核疗效差 疗效较好 副作用 肝损害(86%) 神经炎(80%) 2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 9 四.G6PD缺乏症 无氧糖酵解(主要) 红细胞糖代谢途径 戊糖代谢旁路(占10%) G6PD活性正常→生成足量NADPH→保证GSH含量→可消除H2O2的毒性。 H2O2的毒性表现在：①可氧化HBβ链表面的SH基→致使HB 4条肽链散开; ②可氧化HB内部的SH基→导致HB变性，形成Heinz小体; ③可氧化膜上的SH基→使红细胞易在血中破坏，另细胞变形性降低，不易通过肝、脾窦，引起血管内外溶血。 2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 10 戊糖代谢途径 G6PD  G-6-P + NADP+ ──6PG + NADPH  GR  NADPH + GSSG ─-─ 2GSH + NADP +  GSHpX  2GSH+ H2O2 ──── GSSG + H2O + O2 2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 11 G6PD变异型 G6PD变异型有400多种，中国人已发现30种以上。变异型可分为三类：①酶活性严重缺乏伴有非代偿性慢性溶血;②酶活性严重或中度缺乏(60%)，仅在服用伯氨喹啉等药物或食蚕豆后溶血，我国大多数为此类;③酶活性轻度降低或正常(60-150%)或升高(150%)， 一般不溶血。酶活性增高4倍的G6PD Hektoen型对机体无不良影响。 2018-1-27 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 12 G6PD基因定位于Xq28，13Exons，12 Introns ，18Kb ，515AA 。  G6PD缺乏症呈XD(不完全)，男性呈显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏(根据Lyon假说)。女性杂合子是G6PD缺乏红细胞和正常红细胞的嵌合体。嵌合程