转录因子SOX2与Wntβ-catenin信号通路对肿瘤上皮间质转化的作用机制.docVIP

精品论文 参考文献 转录因子SOX2与Wntβ-catenin信号通路对肿瘤上皮间质转化的作用机制 郭志娟(通讯作者)1 宋旭东2 　　（1河北联合大学基础医学院 河北唐山 063000） 　　（2内蒙古医科大学附属人民医院 内蒙古呼和浩特 010020） 　　【中图分类号】RA 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）42-0269-02 　　随着经济的发展和生活水平的进步，人民群众的饮食结构发生很大变化：以细粮、多蛋白、多肉、多油饮食为主，同时久坐不动人群、反复减肥人群、经常乱用营养品、保健品者增加，这些因素使得肠道蠕动减慢、盆腹腔血液循环不畅，有害物质不能及时排出体外，人体免疫屏障功能下降，从而增加恶性肿瘤的发病风险。恶性肿瘤已经成为目前威胁人类健康的头号杀手。据统计，2008年全球恶性肿瘤新发病例1270万例，死亡病例760万例，侵袭和远处转移仍然是恶性肿瘤患者目前的主要死亡原因。常规的手术治疗、放化疗难以对恶性肿瘤的侵袭和转移进行有效逆转。因此，深入研究恶性肿瘤发生、发展的形成机制及恶性肿瘤的转移机制并寻找可能的治疗靶点，抑制其侵袭和转移，对于提高恶性肿瘤的预后具有积极的意义。 　　肿瘤干细胞学说（ancerstem cell hypothesis）[1]是继遗传突变和环境诱变之后的主要研究方向，该学说认为肿瘤干细胞源于自发突变或诱发突变的干细胞，属于成体干细胞范畴，具有自我更新及分化潜能等干细胞特性，同时具有耐药性及高致瘤性，在肿瘤的发生、发展中起重要作用[2-4]。其中，Cripto-1 和SOX2 、OCT4、NANOG 等基因的表达与干细胞状态密切相关，参与多种肿瘤的发生、发展，且与肿瘤的恶性潜能关系密切[5-8]。 　　1.1 干细胞转录因子SOX2 　　SOX2作为多能性干细胞标记物，在维持干细胞未分化状态、增殖等方面起关键作用，通过对目的基因转录的调控促进细胞的增殖和肿瘤的发生。SOX（SRY-related HMG-box）是SPY（sex determinationregion of Y chromosome）相关基因构成的控制发育的基因家族，编码SOX 家族一系列转录因子，作用于胚胎的发育、细胞的生长和分化等方面。SOX2 基因是SOX 家族的成员之一，定位于染色体3q26.33，全长约2518bp，编码317个氨基酸，分子量38KD，含有一个高度保守的HMG-boxDNA结合域，能够操控一些在早期胚胎、神经、晶状体、味蕾等分化过程中起关键作用的基因［9-12］，并且参与维持干细胞特性。研究发现将Oct4、Sox2、C-myc、Klf4 4种因子转入已分化细胞，能够产生诱导性的多能干细胞(induced pluripotentstem cells，iPS cells)，重新出现自我更新及多向分化潜能，从而具有和胚胎干细胞相同或类似的特性[13]。SOX2表达下调可引发细胞自我更新特性和多功能性的丢失并伴随之后的细胞分化。早期胚胎过程中，SOX2是许多信号转导途径的调控靶点，其中包括Wnt/beta;-catenin等信号途径。近年来发现，SOX2 基因异常表达能够见于许多肿瘤：在结肠息肉、印戒细胞癌、粘液腺癌中高表达[14] ，也表达于部分（16%）乳腺癌细胞，尤其是分化程度低的基底细胞样乳腺癌（43%）。有研究发现将神经胶质瘤细胞中的SOX2基因沉默，可导致细胞增殖停止并使细胞失去致瘤性[15] 。SOX2表达在胃癌中经常下调，而结肠癌中则上调[16-18]。对于直肠癌手术前进行放、化疗的患者，SOX2、Oct4、CD133表达阳性对于直肠癌远处复发与预后不良有预警价值[19]。SOX2在胰腺从上皮内瘤变到侵袭性导管癌的渐进过程中随着病变侵袭程度的增加而表达增强，提示SOX2 可能在肿瘤发展的晚期事件如侵袭和转移中发挥作用而不是上皮内瘤变等早期阶段[20]。 　　作为干细胞基因，SOX2通过与其靶基因结合的方式调控胚胎及组织的发育，同时是Wnt/beta;-catenin信号通路重要的调控因子[21]。SOX2蛋白能够通过Wnt/beta;-catenin信号通路激发TCF/ LEF/beta;-catenin 级联反应，从而激活TCF/LEF靶基因（被SOX 蛋白所抑制）的转录。另外，SOX2 介导的Wnt/beta;-catenin 信号通路又需要SOX 蛋白与beta;-catenin 共同作用激活SOX 靶基因。研究发现，SOX2基因通过协同beta;-catenin作用，共同上调细胞周期蛋白D1（cyclin-D1）的表达，激活细胞周期向G1/S