上皮间质转化与肿瘤耐药-东南国防医药.PDFVIP

·６２４· 东南国防医药２０１４年１１月第１６卷第６期　ＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＳｏｕｔｈｅａｓｔＣｈｉｎａ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．６，Ｎｏｖ．２０１４ ·综　　述 · 上皮间质转化与肿瘤耐药 黄迎娣，崔　蕾，黄利鸣综述，王艳林审校 　　［摘要］　化疗是恶性肿瘤最常用的治疗手段之一，但肿瘤发生获得性耐药是阻碍临床疗效，导致大多数患者治疗失败的 主要原因。近年来大量研究发现，肿瘤细胞上皮间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）不仅促进肿瘤细胞的侵袭 和转移，也在多种肿瘤发生化疗耐药中发挥重要作用。肿瘤细胞ＥＭＴ的发生受复杂的信号通路调控，这些信号通路也在诱导 肿瘤细胞耐药中起重要作用。本文综述了肿瘤细胞发生ＥＭＴ与耐药相关机制的研究进展。 　　［关键词］　上皮间质转化；肿瘤；化疗；耐药；信号通路 　　［中图分类号］　Ｒ７３０．５　　［文献标志码］　Ａ　　ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２２７１Ｘ．２０１４．０６．０２０ 　　化疗是治疗恶性肿瘤最常用手段之一，但肿瘤 １．１　结肠癌、乳腺癌等耐药ＥＭＴ现象　Ｙａｎｇ等［３］ 细胞耐药是导致肿瘤常规化疗失败的主要因素，也 通过将结肠癌细胞持续暴露给逐渐增加剂量的奥沙 是患者预后不良的重要指标。肿瘤耐药包括原发性 利铂而筛选获得奥沙利铂耐药的细胞株（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ 耐药和获得性耐药两大类。前者在开始治疗时肿瘤 ｒｅｓｉｓｔａｎｔ，ＯｘＲ），经进一步分析发现，ＯｘＲ细胞具有 细胞对药物即不敏感，后者指原来对药物敏感的肿 ＥＭＴ特征性改变，包括长梭形细胞形态、极性丧失、 瘤细胞群，在反复治疗与药物屡次接触的过程中出 细胞分离、伪足形成等；免疫荧光检测发现 ＯｘＲ细 现了耐药。近年来研究发现上皮细胞间质转化（ｅｐ 胞中上皮细胞标志蛋白膜糖蛋白（Ｅｃａｄｈｅｒｉｎ）表达 ｉｔｈｅｌｉａｌｔｏｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）在诱导肿瘤 下调而间质细胞标志蛋白Ｖｉｍｅｎｔｉｎ表达上调。上 细胞耐药形成中起重要作用。肿瘤 ＥＭＴ发生受复 述研究结果提示，奥沙利铂诱导的ＥＭＴ可能与大肠 杂信号通路的调控，这些信号通路也在诱导肿瘤细 ［４］ 癌细胞耐药密切相关。Ｊｉａ等 采用类似的研究策 胞耐药中起重要作用，通过靶向ＥＭＴ而逆转耐药亦 略获得紫杉醇耐药的ＮＯＳ２卵巢癌细胞株，同样发 成为潜在的肿瘤治疗策略，本文简要综述了该领域 现除ＥＭＴ相关的形态改变外，耐药细胞内与 ＥＭＴ 近年来的研究进展。 相关的ＭＴ１ＭＭＰ的表达均显著增加；致瘤实验显 示，腹膜下注射耐药细胞株后，小鼠形成的腹膜播散 １　ＥＭＴ与肿瘤细胞耐药 转移显著高于接种紫杉醇敏感细胞的小鼠。此后 ＥＭＴ是指上皮细胞在特定的生理和病理情况 ［５］ Ｌｉ等 的研究发现，用阿霉素处理ＭＣＦ７乳腺癌细 下向间充质细胞分化的现象，近年来研究发现，ＥＭＴ 胞既能触发细胞凋亡又能诱导细胞发生 ＥＭＴ。在 ［１］ 也与肿瘤耐药发生密切相关 。肿瘤细胞在产生 发生 ＥＭＴ的细胞内，ＥＭＴ相关转录因子Ｔｗｉｓｔ１表 获得性耐药的过程中常具有间质化的趋势，而本身 达增多，且只有发生ＥＭＴ的细胞才表现出侵袭转移 具有间质分化状态的肿瘤细胞也常变现为原发性耐 能力增强和多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ） 药的特点。一般发生ＥＭＴ的肿瘤细胞可获得凋亡 现象。 抵抗