自体DC-CIK细胞免疫治疗慢性乙型肝炎的临床应用.docVIP

精品论文 参考文献 自体DC-CIK细胞免疫治疗慢性乙型肝炎的临床应用 林雪松 刘威 徐逢敏 (大连市第六人民医院 116031） 　　【中图分类号】R512.6+2 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2014）02-0135-02 　　1.CIK细胞 　　CIK（Cytokine-Induced Killer）细胞，即细胞因子诱导的杀伤性细胞，是人体外周血单个核细胞（PBMCs）在体经过多种细胞因子（如CD3McAb、IL-2、IFN-gamma;、IL-1alpha;等）刺激增殖后获得的一群异质细胞，其中CD3+、CD56+双阳性细胞是CIK细胞群中主要的效应细胞，CIK细胞兼具有T细胞强大的杀瘤活性和NK细胞的非MHC限制性的广谱杀瘤、抗病毒活性。 　　2.DC细胞 　　DC（Dendritic Cell）细胞，即树突状细胞，是正常人体内存在的一种具有强大的抗原递呈功能的一类特殊的细胞，除了能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺激体内的初始型T细胞活化，其本身分泌的各种细胞因子，能够促进T细胞的活化。 　　3.自体DC、CIK 制备 　　该DC-CIK技术是采集病人自体外周血单个核细胞，经分离后，通过体外用多种肿瘤抗原组合负载DC细胞并诱导DC成熟后，将一部分DC细胞直接皮下注射以刺激患者体内产生抗原特异性CTL，另一部分将与自体淋巴细胞共孵育体外扩增抗原特异CTL细胞后回输，将DC细胞与CIK细胞混合培养，以进一步刺激CIK细胞的增殖和分化，通过体内直接诱导和体外诱导后输入，使病人获得大量的抗原特异CTL来清除病变细胞，达到治疗目的。 　　4.自体DC-CIK细胞免疫治疗慢性乙型肝炎的应用价值 　　目前研究认为，乙肝的主要发病机制与机体感染乙肝病毒（HBV） 后产生的免疫反应有关。特异性细胞免疫是清除机体内病毒的重要机制，针对HBV各类抗原表位的CTL及DC参与的细胞毒效应在清除HBV过程中起主要作用。慢性乙肝（CHB）患者存在DC数量和功能缺陷、T细胞无能状态、辅助T细胞（Th）1和Th2细胞失衡，以及细胞因子IFN-gamma;（主要是Th1细胞分泌）、IL-4（主要是Th2细胞分泌）的异常。HBV感染后发生的免疫耐受和机体抗原递呈细胞[即树突状细胞（DC）]功能缺陷密切相关。 这些缺陷导致HBV持续慢性感染并与病毒复制有关。DC是迄今体内功能最强大的抗原递呈细胞[1]，在免疫应答诱导中有独特的地位，对清除HBV起重要作用。细胞免疫功能低下、CD4+T细胞功能不足，是导致乙肝慢性化的主要原因。另外，DC也会受到HBV感染。DC捕获HBV后，处理加工成抗原多肽，递呈给CD4+T细胞、CD8+T细胞。CD8+T细胞活化、识别感染HBV的肝细胞表达的抗原肽并结合、溶解肝细胞而引起肝细胞溶解或凋亡[2]；CD4+T细胞活化及增殖分化，分泌细胞因子（IFN-gamma;、TNF-alpha;和IL-12等），促进Th0向Th1发展，Th1细胞产生的Th1因子具有中和HBV的作用，并在T细胞的增殖活化尤其是在促进CTL的杀伤活性、介导细胞免疫应答及机体抗病毒效应中发挥重要作用。DC亦活化NK、抗体依赖性细胞毒性细胞对HBV感染的肝细胞起破坏作用[3]。CHB患者皮下注射自身活化的DC，可明显提高其对机体淋巴细胞的活化能力，诱导针对HBV特异性细胞的免疫反应。有研究报道在体外用病毒相关抗原冲击致敏DC后再注入自体，部分病例能有效抑制HBV复制并降低血清病毒量，清除HBeAg及促进HBeAg/抗-HBe血清学转换[4]。体外诱导特异性杀伤细胞对清除HBV具有一定作用。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是新型的免疫活性细胞，具有T细胞的抗肿瘤活性和非主要组织相容性复合体（MHC）限制性杀瘤的优点；CD3+CD56+T细胞是CIK群体中的主要效应细胞。研究表明，将HBsAg致敏的DC、CIK共同培养，可诱导出HBsAg特异性CIK，增强各自的作用[5]。在治疗慢性乙肝患者产生的免疫应答和患者体内免疫系统的强弱有关，CIK疗法通过免疫细胞的被动输入，增强患者的免疫应答能力，抑制乙肝病毒在体内的复制，促进肝功能的恢复。慢性乙型肝炎疗效欠佳最主要原因是宿主的免疫缺陷及肝细胞内有稳定的cccDNA存在。自体DC-CIK细胞免疫治疗的研究进展为乙型肝炎的治疗开辟了广阔的前景，有望在慢性乙型肝炎治疗中发挥重要的作用。 　　参考文献 　　[1] Chisari FV,Isogawa M,Wieland SF.Pathogenesis of hepatitis B virus infection.Pathol Bi