作用于SGLT的治疗2型糖尿病的药物Discovery of Tofogliflozin.pptx

Discovery of Tofogliflozin, a Novel C?Arylglucoside with an O?Spiroketal Ring System, as a Highly Selective Sodium Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitor for the Treatment of Type 2Diabetes;目录;一、研究背景;糖尿病患者的主要表现为高血糖。持续的高血糖会导致许多并发症，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症等。;目前，治疗Ⅱ型糖尿病的药物根据其作用机制主要分为三类：胰岛素分泌促进剂、胰岛素增敏剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。 但是它们常具有不同程度的副作用，如低血糖、体重增加、心血管副作用等。 因此，Ⅱ型糖尿病的药物治疗仍然是一个世界性难题, 寻找和开发具有新型作用机制、毒副作用小的治疗药物, 已成为学术界和工业界共同关注和期待解决的热点问题。;2、钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）;;研究表明，当SGLT1发生基因变异时，会产生严重的葡萄糖-半乳糖吸收障碍，进而产生严重的、甚至致命的腹泻。因此，若抑制SGLT1将会导致胃肠反应或其他副作用。 而SGLT2是一类低亲和力、高容量性的转运体系，特定表达于肾小管S1段,是肾葡萄糖重吸收中的重要转运体，其功能异常可导致动物出现尿糖。 因此,选择性的SGLT2抑制剂有望成为一类具有新型作用机制的抗糖尿病药物。 ;人体血液中的葡萄糖可以自由地经肾小球滤过;SGLT2抑制剂的优点： a.引起低血糖的风险比较低； b.部分SGLT2抑制剂能增加钠的排泄而降低血压； c.不刺激胰岛素的分泌，可以改善胰岛素的敏感 性，保护胰岛β细胞； d.不会引起体重增加，还可能减轻体重。 SGLT2抑制剂的副作用： 增加尿量，增加生殖器霉菌感染以及泌尿道感染机会。 ;;（1） O-芳基糖苷类抑制剂;之后药物化学家们以根皮苷结构为基础，相继研发了一批具有选择性的O-芳基糖苷类SGLT抑制剂,如T-1095、sergliflozin（2）和remogliflozin（3）等,这些化合物由于具有较好的体外抑制活性和促进尿糖排出的作用而进入了临床研究,但是由于代谢稳定性和选择性的问题而终止开发。;（2） C-芳基糖苷类抑制剂;二、tofogliflozin的发现;得到含有O-螺缩酮结构的C-芳香糖苷类化合物，其结构式如下：;1、体外细胞试验;根据体外细胞实验，得知16d、16f和16g对SGLT2???具有较高的抑制性（ IC50 5 nM），并且具有较好的选择性（3000倍左右）。但是，已有研究表明16g会表现出较高的时间依赖性抑制。因此，最后选择16d和16f进行进一步的研究。;2、动物体内实验;给药6个小时内的血糖曲线下面积;3、体内药动学实验;这些研究结果表明，化合物16d (CSG452, tofogliflozin)可以进入临床研究。;三、结论;谢谢！