药物化学重点药物合成路线.doc

药物化学重点药物合成路线、SAR、代谢 第五章、催眠镇静药和抗癫痫药 （1）催眠镇静药 【发展】由喹唑啉N-氧化物自重拍意外得到氯氮卓（利眠宁），开发了1,4-苯并二氮卓类药物，修饰后得到地西泮。催眠镇静药第一代，巴比妥类，第二代苯二氮卓类，第三代非苯二氮卓类，吡咯酮类和咪唑并吡啶类。 【机制】GABA是重要的抑制性神经递质。GABAa、BZs、巴比妥、乙醇等受体均在氯离子通道上。药物占据苯二氮卓受体（BZ2受体），形成复合物，增加氯离子通道开放频率，增加受体与GABA的亲和力，增强了GABA的作用，产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥、中枢性肌肉松弛药理作用。苯二氮卓类即GABAa受体激动剂。 1.地西泮 【化学名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮 【理化性质】特征：七元亚胺内酰胺环，内酰胺和亚胺易水解 【合成?】3-苯-5氯嗯呢在tol中以硫酸二甲酯N-甲基化，生成季铵盐，与硫酸单甲酯成盐，还原为2-甲氨基-5-氯二苯甲酮，氯乙酰氯酰化，在甲醇和乌洛托品作用下环合。 【SAR】 【体内代谢】本品主要在肝脏代谢，代谢途径为N-1去甲基、C-3的羟基化，代谢产物仍有活性(如奥沙西泮和替马西泮被开发成药物)。形成的羟基代谢产物再与葡萄糖醛酸结合排出体外。 【临床应用】本品与中枢苯二氮卓受体结合而发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用。临床上主要用于治疗神经官能症。 （2）抗癫痫药 【发展】最早用KBr治疗，后被催眠镇静药苯巴比妥取代，直到发现苯妥英，出现专门治疗癫痫药物，第二代是卡马西平和苯妥英，第三代是加巴喷丁，拉莫三嗪等。 【机制】与四种靶点有关：1.离子通道2.提高脑内组织的兴奋阈值3.与GABA调节有关4.对异常钙调节信号有关。 1.苯巴比妥 【化学名称】5-乙基-5-畚箕-2,4,6,-（1H,3H,5H）-嘧啶三酮 【理化性质】空气稳定，不溶于水，弱酸性。苯巴比妥钠与酸配伍析出沉淀，易吸湿水解。 【合成?】苯乙酸乙酯在醇钠催化和草酸二乙酯缩合，加热脱羰基，得到2-苯基丙二酸二乙酯，再用溴乙烷进行乙基化，最后和脲环合得苯巴比妥钠，酸化。 【SAR】 【代谢】5取代位烃基氧化为醇，短效，芳基对位氧化，脱硫，N-脱烷基，水解开环，生成酰脲或酰胺 第六章、抗精神病药物 1.氯丙嗪 【发展】研究抗组胺药异丙嗪发现异丙基用正丙基取代，抗组胺活性减弱，抗精神病活性增 【化学名】N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 【理化性质?】 有引湿性，结构中有吩噻嗪母环→易被氧化→+空气或日光→渐变为红色→+对氢醌、连二亚硫酸钠；亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧剂→可阻止变色。部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。 本品 + 硝酸 → 形成自由基或醌式结构 → 显红色，可为鉴别吩噻嗪类化合物的共有反应 【合成?】 吩噻嗪类：邻氯苯甲酸，Ullmann反应，得母核。 盐酸氯丙嗪：间氯苯胺和邻氯苯甲酸值得2-羧基-3-氯-二苯胺，加硫环合，用氯苯提纯，以1-氯-3-二甲基丙烷为侧链缩合。用饱和盐酸成盐。 【SAR】 【代谢】代谢过程主要有N-氧化、硫原子氧化、苯环羟化、侧链去N-甲基和侧链的氧化等，氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出。 【临床应用?】治疗精神分裂症和躁狂症，大剂量时可用于镇吐、强化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等。对产生光化毒反应的病人，在服药期间要避免阳光的过度照射。 2.氟哌啶醇 【发展】研究镇痛药哌替啶改造而发现丁酰苯类抗精神病药物。 【化学名称】1-（4-氟苯基）-4- [4-（4-氯苯基）- 4 - 羟基-1- 哌啶基]-1- 丁酮 【理化性质?】光敏感 【合成?】 【代谢】半衰期长，酮的还原 3.吗氯贝胺（新加入的重点药） 【化学名称】4-氯-N-〔2-(4-吗啉基)乙基〕苯甲酰胺 【合成?】吗啉和丙烯酰胺反应，hoffman降解，得4-（2-氨基）乙基吗啉。用对氯苯甲酸和氯甲酸乙酯形成酸酐后，和乙基吗啉反应。 【临床应用?】精神抑郁症，单胺氧化酶抑制剂，MAOI。 4.帕罗西汀 【化学名称】(3S-反式) -3-[ (1,3-苯并二噁茂-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶 【性质】两个手性碳。 【合成?】michael加成，烯丙位形成C-。利用左旋斯巴丁控制手性。 【用途?】5-HT重摄取抑制剂，抗抑郁药 5.阿米替林 【化学名】N，N - 二甲基 -3 - （10,11二氢 - 5H -二苯并 [ a,d ] 环庚烯 - 5 - 亚基 ）- 1 -丙胺盐酸盐 【性质?】需避光保存 【合成?】第一步用对应格式试剂