细胞制品研究与评价技术指导原则(征求意见稿)解析.docVIP

细胞制品研究与评价技术指导原则 (征求意见稿) 前言 近年来，随着干细胞治疗、免疫细胞治疗和基因编辑等理论技术和临床医疗探索研究的发展和日益完善，细胞治疗拟作为药品的研发已成为热点，为一些重大及难治性疾病提供了新的思路和治疗方法。为规范和指导这类产品的开发与研究，撰写本指导原则。由于细胞治疗类产品技术发展迅速且产品特异性较强，本指导原则定位于一般性的基本原则，当个别条款或要求不适用时，应具体情况具体分析。 范围 细胞制品是指来源于符合伦理学要求的细胞，按照药品的管理规范，经过体外适宜的培养和操作而制成的活细胞产品。本指导原则适用产品的特征应符合《药品管理办法》中对药品的定义，并符合以下一些要求：1.来源于人的自体或是异体活细胞，但不包括生殖细胞及其相关干细胞；2.可能与辅助材料结合或经过体外诱导分化或进行基因改造操作的人源细胞。 三、风险控制与一般要求 细胞制剂所带来的风险很大程度上取决于细胞的来源、类型、性质、生产工艺、非细胞成分和具体治疗用途等。不同的细胞制剂及其制备过程可能会给患者、医务人员或一般人群带来不同程度的风险。因此，为控制细胞制剂及其制备过程中的风险，应本着具体情况具体分析的原则制定风险控制方案。在细胞制剂研发初期，可根据现有的对该类型产品的认识及其预期用途进行初步风险分析。申请人应在整个产品生命周期内不断地收集和更新数据，进一步明确风险。 在评估产品的整体风险时，应考虑下列因素对产品风险的影响：细胞的来源；细胞操作程度；细胞的增殖、分化和迁移的能力以及活性持续时间；激活免疫应答的能力；使用方式以及对受者的预处理；暴露、培养的时间及细胞寿命；细胞和生物活性分子或结构材料组成的组合产品；类似产品的经验或相关临床数据的可用性。 在产品的整体研发中，应不断综合各种风险因素进行分析评估，特别是应将综合风险分析结果用于：确定与产品的质量和安全性相关的风险因素；确定在非临床和临床开发中所需数据的范围和重点；确定风险最小化措施的过程等。 细胞制品中的细胞来源和获取过程应当符合伦理。对于制备过程中不合格及临床试验剩余的细胞制品或捐赠物，必须进行合法、妥善并符合伦理的处理。 细胞制品的生产者应建立“知情与必威体育官网网址”管理体系，一方面让供者充分了解细胞的研究用途和使用情况，另一方面让供者的个人信息得到充分的保护。 细胞制品的生产者应建立产品可追溯的管理体系，以确保产品从供者到受试者使用过程中的可追溯性。 考虑到细胞制剂的多样性，因此，鼓励申请人在项目开发过程中按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》等相关规定加强与药品审评中心的沟通交流。 四、药学研究 （一）一般原则 细胞制品的研究与生产应符合生物制品的一般要求，生产全过程必须符合《药品生产质量管理规定（GMP）》的要求并严格执行，由于涉及活细胞的操作处置，应特别关注人员、环境、设备等与之相适应的要求。生产工艺过程应经过严格的工艺验证并建立清晰的关键控制点，应建立全过程控制体系，生产全过程要求无菌操作，并应严格控制生产用原材料和生产操作过程中可能引入的外源性污染或交叉污染。应建立生产隔离系统，保证不同批次产品或不同产品在培养箱、接种箱和冻存室内等重要环节与其他产品隔离开来。制定严格的批隔离、生产线清场和操作规范，严格防止受试者特异性制品批次间的混淆。 细胞来源的供者应符合伦理和国家相关的法律法规的要求，并根据产品自身的特点综合评估供者用于产品生产的合理性。一般情况下，采集前应对供者进行筛查，包括健康状况的全面检查（如一般信息、既往病史和家族性遗传病等）、病原微生物的感染筛查和在危险疫区停留情况的调查等。 本原则主要是基于目前的认知，对于不同细胞制品的研制生产提出的安全、有效、质量可控的一般原则。由于细胞制品种类多、差异大、进展快，其风险程度不同、性质复杂多变、技术更新迅速，对于不同类型产品，可基于风险特征和专项控制措施，制订适合其产品的特有技术要求。 （二）生产用材料 1. 生产用细胞 生产用细胞的获取、运输、分选、检验或保存等操作应经过研究和验证。生产用细胞的培养情况、代次、生长特性、保存状态、保存条件以及检验情况等应在研究和验证的基础上予以明确并制定规范。 对于可以培养、扩增或传代的细胞，应建立细胞库进行保存。细胞库的层级可根据细胞自身特性、生产情况和临床应用情况综合考虑。对于不适合建立细胞库原代细胞等，可选择合适的阶段对生产用细胞进行检验。 生产用细胞的检验应满足安全性、质量可控性或有效性的基本要求。应关注终末收获期细胞的检定情况，对研究生产用细胞传代过程中的稳定性、评估传代相关的安全性风险，并明确生产用细胞的限传代次。 2. 其他生产用材料 应建立良好、规范的生产用材料质量管理体系，包括使用风险评估、对供应商的审计和制定质量放行检测机制等工作程序。应明确生产用材料的来源、