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药物制剂研发热点问题 我国药物制剂发展的机遇和挑战 CGMP 一、行政保护、知识产权与科技创新 1、药物的行政保护 美国： 新药（NDA） 3~5年 处方药转非处方药 ~3年 儿童用药 ~6月 罕用药 ~7年 中国新药的监测期（试行第70~78条）： （1）新药申请：是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。 （2）已上市药品改变剂型、改变给药途径的、按新药管理。（3）已有国家标准药品的申请；（4）补充申请 —— 监测期以批准该新药生产之日起计算，不超过5年；对于不同新药或确定不同的监测期。 —— 新药进入监测期后，已受理的同品种已批准进入临床的，在获准生产后可进入监测。 ——新药进入监测期后，已受理的同品种未批准进入临床的，予以退审，申请人可在监测期满后可提出已有国家标准的药品注册申请。 3、专利策略 （1）源头创新 专利药物及其制剂 专利的持续性发展 （2）二次创新 专利基础上的新专利 （3）质疑专利 非发明性和非合法性 4、制剂专利 （1）原料相关 新制剂品种和剂型 （NDF, new dosage forms) 新的复方制剂 (NC, new combination) 新的用药途径 (NR, new route) 新的剂量 (NS, new strength) 新盐、新酯或前药 (NE, new salt or ester) 新晶型 (NP, new polymorphs) 4、制剂专利 （2）处方工艺相关 新的处方及工艺 特定处方成分（如高分子、稳定剂、促吸剂） 特定的包衣材料和组合 特定的溶出速率 特定的粒径 特定的硬度 不同的药动学参数、 特定包装 二、发展创新的缓控释制剂 新化合物药物的缓控释制剂 已有缓控释制剂的二次开发：24小时给药，脉冲给药、结肠给药 复方缓控释制剂 中药有效成分和部位的缓控释制剂 根据治疗时辰药理学的脉冲缓释系统 24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂（delayed pulse formulation）在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。 盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路。 硝苯地平渗透泵片(Procardia XL)和盐酸地尔硫唑缓释胶囊(Cardizem CD)是当前新型药物传输系统销售量名列前茅的四个品种中的两个，后者也是美国FDA认可的同类产品的参照品。 发展1天1次给药的缓释及控释品种 为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡嗪、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有24h给药1次的产品或专利。 发展复方缓释及控释制剂 如复方左旋多巴和复方卡比多巴缓释片(含苄丝肼), 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛), 复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美多洛尔),复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）缓释胶囊等。正在研究的还有复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布它林),复方普萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰洛尔、美多洛尔或伊那普利)、复方特非那丁(含伪麻黄碱)、复方氯雷他定(含伪麻黄碱)、复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙丁胺醇)等缓释品种。 定位释放的意义和问题 （1）特定疾病的治疗； （2）蛋白质及多肽等大分子药物的给药； （3）延长药物的吸收时间； （4）脉冲给药、24小时缓释的重要手段。 （5）胃肠转运 （6）吸收部位 （7）被动扩散与主动转运 （8）疾病状态 中药缓释制剂的发展 （9）改变国内已上市销售药品剂型的制剂 缓释、控释制剂，应当进行人体药代动力学研究和临床试验。临床前研究工作应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学和生物学方面的比较