第2章 药物效应动力学 1教学课件.pptVIP

配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应 EGF、PDGF 酪氨酸激酶受体 Effect 细胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D ? 离子通道：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸） ? 第二信使: cAMP、cGMP 、 Ca2+、IP3、DAG ? DNA转录的调节，影响蛋白质的合成 ? 激酶，调节蛋白质磷酸化 四、受体后的信息转导 （一）受体脱敏（reseptor desensitization) 长期应用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。是机体对药物产生耐受性的原因之一。 特异性脱敏：仅对一种类型的受体激动药的反应性下降，对其他类型受体的激动药反应性不变； 非特异性脱敏：组织或细胞对一种类型激动药脱敏后，对其他类型受体激动药也不敏感。 五、受体的生理性调节 （二）受体增敏（receptor hypersensitization） 是与受体脱敏相反的一种现象。可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成。突然停药可致“反跳”现象，如普萘洛尔治疗高血压。 如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化，分别称为向下调节（down-regulation）和向上调节（up-regulation）。 六、药物与受体相互作用 ㈠ 药物与受体的结合 其结合力主要有离子键、共价键、氢键、偶极键以及范德华力 ㈡ 药物与受体的相互作用学说 1.占领学说 2.速率学说 3.二态模型学说 k1 K2 K1 K2 [D] [R] [DR] 六、药物与受体相互作用 (受体占领学说) 质量作用定律：药物与受体的相互作用，可用以下公式表达。 D（药物）+ R（受体） DR E(效 应) 反应平衡时 KD （解离平衡常数） = = 式中 [ ] 表示摩尔浓度。效应的相对强弱与 [DR]相对结合量成比例。 KD大表示结合量少。 设受体总数为RT：[RT]=[R]+[DR] 代入上式得： KD = 整理： [D]（[RT]—[DR]） [DR] = [DR] [RT] [D] KD+[D] = [D] KD+[D] E Emax = E Emax = [DR] [RT] [D] KD+[D] 当 [D] = 0 时， E = 0 当 [D] KD 时，E = Emax，达最大效能； 当 [D] = KD 时，E = 1/2 Emax。 KD是受体动力学中重要的参数之一。 意义： 1）KD为引起最大效应一半时的药物浓度。 2）KD表示D与R的亲和力，其值与亲和力成反比。 KD的负对数值 pD2 = -lgKD = lg 1/ KD pD2中的2指激动药浓度乘2倍才能达到最大效应 。 例：某激动药的解离平衡常数 KD = 10-7mol / L pD2 = lg 1/ KD = lg 1/ 10-7 = 7 pD2称“亲和力指数 ”，与亲和力成正比。 受体与配体结合引起生物效应的条件： 1)亲和力：是指药物与受体相结合的能力。 2)内在活性：是药物与受体结合后产生生物效应的能力。用α表示。 则可改进为： = = [D] KD+[D] E Emax [D] KD+[D] E α Emax α= 1时，为完全激动药。 α= 0 时，为拮抗药。 0＜α 1时，为部分激动药 两药亲和力相等时，其作用强度取决于内在 活性的强弱。 两药内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大