癌症关键信号通路.docVIP

二 癌症发生中的关键信号通路 导读：信号传递过程是细胞对外界刺激产生反应并最终引发特异性生物学效应的有效方式。几十年的基础研究正在逐渐阐明癌症发生、生长和转移过程中的关键信号通路，同时针对信号通路的药物筛选也令治愈癌症成为可能。2008年10月份《癌细胞》（Cancer Cell）杂志刊登了Mignon L. Loh博士领导的研究小组的成果，他们以白血病JMML为研究对象，通过流式细胞仪技术在单细胞水平上发现了JAK-STAT5信号通路才是癌细胞形成和生长的关键信号。这项成果为研究癌症的形成机制带来了新的思路，而未来采用单细胞检测癌症的技术也为癌症的诊断和治疗带来契机。接下来，我们将逐一介绍包括JAK-STAT信号在内的癌症发生过程中的几大主要信号通路。 1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF(7（IL-2(许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2 （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域（如图4）。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）? STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路? 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（docking site），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录（如图5）。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12却特异性激活STAT4。 3) JAK-STAT信号通路与白血病? JAK-STAT信号通路功能广泛，目前许多研究都集中于免疫反应与免疫调控。结合必威体育精装版一期《癌细胞》（Cancer Cell）杂志刊登有关STAT5信号与白血病JMML的关系，下面我们将着重介绍JAK-STAT信号通路与白血病的发病机制。 白血病是造血组织的恶性疾病，又称“血癌”，是我国最常见的恶性肿瘤之一。该病居年轻人所患恶性疾病中的首位。与正常的造血