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第八章 发酵中试比拟放大 发酵过程研究的一般过程 发酵过程研究的基本过程： 从实验室研究 → 到中试工厂研究 → 到工厂生产 1. 实验室研究：进行菌种筛选和培养基研究； 2. 中试工厂研究：确定菌种培养基的最佳工艺条 件，取得重要工艺参数，向生产规模过渡； 3. 工厂生产：大规模生产，获取利润。 中试： 就是在做工业化之前的中等生产规模的试验，是从实验室到大生产的过渡。中试涉及到发酵条件的进一步摸索和生产设备的放大等问题。 比拟放大： 是以相似论的方法，把小型设备中进行科学实验所获得的成果在大生产设备中予以再现的手段。 实验室研究阶段与中试研究阶段的变化 摇瓶和发酵罐的差异： 液相体积氧传递系数 KLa 和溶解氧的差异，发酵罐一般大于摇瓶； CO2溶度差异，发酵罐具有正压， CO2溶度高； 菌丝损伤程度；搅拌的存在，发酵罐远远大于摇瓶发酵。 发酵规模的改变： 菌体繁殖代数的变化；种子的差异；基质质量的变化；通气和搅拌的改变；热传递的差异。 第一节 发酵中试比拟放大的目的和任务 一、发酵中试比拟放大的条件 小试工艺已成熟。（合成路线确定，操作步骤明晰，反应条件确定，提纯方法可靠） 取得了多批次稳定详实的小试实验数据，完成物料衡算。 确定了各阶段的检测分析方法，并建立了质量标准。 完成了发酵相关设备的耐腐蚀实验，具备安全生产保证。 二、发酵中试比拟放大的目的 应用理论和实验相结合的方法，总结发酵系统的内在规律和影响因素，研究解决有关物质和能量的传递问题，以便尽可能维持细胞的生长速率和代谢产物的生成速率； 验证、复审和完善实验室工艺所确定的合成工艺路线，是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求； 研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据。 三、发酵中试放大阶段的任务 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定； 设备材质和型号的选择； 搅拌器型式和搅拌速度的考察； 反应条件的进一步研究； 工艺流程和操作方法的确定； 进行物料衡算； 原材料、中间体和物理性质和化工常数的测定； 原材料中间体质量标准的制定； 消耗定额、原材料成本、操作工时与生产周期等的确定。 四、新药研究的基本步骤 实验室研究阶段 小量试制阶段① 改掉不符合工业生产的合成步骤和方法；② 用工业级原料代替化学试剂；③ 原料和溶剂的回收套用；④ 安全生产和环境卫生。 中试生产阶段① 考核小试提供的工艺路线是否合乎工业生产；② 验证小试提供的工艺路线是否成熟、合理、经济；③ 在考核和验证过程中，获取并积累试验数据；④ 根据研究结果制定质量标准和分析鉴定方法；⑤ 提出三废处理措施，进行经济核算，提出生产成本；⑥ 制定完整的工艺规程、安全操作规定。 第二节 发酵中试比拟放大的原则和依据 一、发酵中试比拟放大的原则 几何相似放大 恒定等体积搅拌功率放大 二、发酵中试比拟放大的依据 单位体积液体的搅拌消耗功率（P/V） 搅拌雷诺准数 （Re） 液相体积氧传递系数（KLa） 搅拌桨末端线速度（VS） 混合时间（tM） 通过反馈控制条件，尽可能使重要环境因子一致 第三节 通气发酵罐的放大设计 一、几何相似放大 按反应器的各个部件的几何尺寸比例进行放大。放大倍数实际上就是反应器的增加倍数。 二、恒定等体积搅拌功率放大 P0/VL ＝ 常数 这种方法适用对于以溶氧速率控制发酵反应的生物发酵，粘度较高的非牛顿型流体或高细胞密度的培养。 对于通气式机械搅拌生物反应器，可取单位体积液体分配的通气搅拌功率相同的准则进行放大： 对于不通气的机械搅拌生物反应器，功率计算： 三、恒定体积溶氧系数放大 在耗氧发酵过程中，由于培养液中的溶氧浓度很低，生物反应很容易因反应器溶氧能力的限制受到影响，所以若以反应器 KLa 的相同作为放大准则，可以收到较好的效果。 这种方法适用于高好氧的生物发酵过程的反应器的放大。 四、恒定搅拌叶尖线端速度放大 适用于生物细胞受搅拌剪切影响较明显的发酵过程的放大，例如丝状菌的发酵。 搅拌叶尖线端速度(πDn) 是决定搅拌剪切强度的关键。 桨叶尖端线速度： 五、恒定混合时间放大 混合时间是指在反应器中加入物料，到它们被混合均匀时所需的时间。在小反应器中，比较容易混合均匀，而在大反应器中，则较为困难。 六、恒定单位培养液体积的空气流量放大 单位培养液体积在单位时间内通入的空气量，即： 第四节 发酵中试比拟放大的方法 一、比拟放大的基本方法 首先必须找出表征着此系统的各种参数，将它们组成几个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的函数式；然后用实验的方法在试验设备中求得此函数式中所包含的常数和指数