erk5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的研究进展.docVIP

精品论文 参考文献 ERK5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的研究进展 唐亮 陈先国 　　【摘 要】 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen－activated protein kinases，MAPK) 信号通路是生物体内重要的信号转导通路之一，其中细胞外信号调节激酶5（ERK5）是MAPK信号通路中相对较新的一条通路，其广泛参与细胞的增殖、分化等多种生物学过程。根据国家癌症中心的必威体育精装版数据，前列腺癌（Prostate cancer）已成为泌尿系统中发病率最高的肿瘤，且发病率呈逐年增长趋势，肿瘤发生、发展的分子生物学机制成为近年来探讨的热点。研究表明，前列腺肿瘤细胞及骨转移细胞中发现ERK5上游激酶呈高表达，ERK5在上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transitions,EMT）的过程中发挥着重要的作用。因此， 探讨ERK5诱导EMT的分子生物学机制，对前列腺癌的发生发展、侵袭及转移的预防与诊治具有重要的意义。 　　【关键词】 ERK5信号通路； 上皮间质转化； 作用机制； 前列腺癌 　　世界范围内，前列腺癌（Prostate cancer，PCa）的发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在欧美国家，前列腺癌已经成为危害男性健康的头号肿瘤，我国较欧美国家前列腺癌的发病率明显降低，但近年来呈明显上升趋势，且增长率比欧美发达国家更为迅速。引起前列腺癌发生发展，甚至侵袭转移的机制尚未明确[1]。表皮生长因子、转化生长因子beta;(transfoming growthfactor- beta)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor)等均已表明与前列腺肿瘤细胞的增殖、分化及浸润有关。近年来，研究人员在分子生物学领域，对前列腺癌的发展及转移机制进行了深入的探索，ERK5细胞信号的转导通路成为研究的热点。Ahmad等[1]通过组织芯片和原位基因杂交等手段，探讨在前列腺癌模型中研究靶向针对ERK5信号通路进行基因靶点治疗的新方法。 Ramsay等[2]证实，ERK5介导的信号通路能够显著促进前列腺原位癌模型的形成；另外，ERK5的表达在转移性前列腺癌细胞核中也较前列腺增生症、原发前列腺癌病灶显著增高。本文就ERK5信号通路在前列腺癌上皮间质转化中的作用做一综述： 　　ERK5 生物学的特性 　　1.ERK5结构与分布 　　丝裂原活化蛋白激酶（mitogen － activated protein kinases， MAPK)属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛存在于哺乳动物体内，可以被诸多细胞外信号或刺激所激活，进而发挥生物学功能。 MAPK家族激酶有相同的结构特征，在其催化区中，同源的第Ⅷ亚区存在着三肽基序（TEY,TPY，TGY）, MAPK的激活需要三肽基序中双位点（酪氨酸和苏氨酸）被磷酸化后，才能分别被上游中具有双重特异性的蛋白激酶所激活。 　　ERK5信号通路又被称作为大 MAP 激酶 1 ( big MAP kinase 1，BMK1) 通路, 由 816 个氨基酸所构成的蛋白（120 kU）， 长度约是其他 MAPK 家族成员长度的 2 倍左右,ERK5的基因序列分析显示出其序列与ERK1/2类似， 所不同的是ERK5序列在C端包含一个大羧基端和 12 环的结构，大羧基端包含一个脯氨酸富集区和核定位信号（NLS），这也是ERK5与MAPK家族其他成员的区别之处。研究人员发现， ERK5的C末端含有一个激活转录功能很强的结构区域： N端激酶区可通过磷酸化转录因子来调节转录， 同时C端转录区又可以被自身磷酸化，活化后可直接发挥其调节转录的功能[3]。在几乎所有的细胞株中, ERK5都有表达， 而且在细胞核及细胞质中，ERK5都有定位，这种定位其实取决于其的C 端的特殊区域。 　　2.ERK5信号通路中的级联激活 　　MAPK家族信号的转导主要通过三级激酶-级联方式进行的，不同因素刺激后，可激活磷酸化的MAPK激酶 (MAPKK )，后者可通过磷酸化继续激活MAPK激酶（MAPKK），继之可激活MAPK，即丝裂原活化蛋白激酶。ERK5信号通路激活同样也是通过三级激酶-级联方式进行的.细胞外的刺激因素，比如 低氧、高渗压、 流体切应力、氧化剂等等可以相继激活MEKK2和 MEKK3,，MEKK2、3都是MAPKKK家族的成员,活化的MEKK2、3又可以进一步激活MEK5, MEK5正是ERK5的激酶, 通过磷酸化方式激活ERK5 将其活化[4]。 　　相关研究表明，MEKK2 和MEKK3 都可以激活MEK5/ERK5信号通路，但是在不同细胞中存在差异。比如在细胞株 COS7 和 HEK293 中，ERK5的活化是由MEKK3 介导的，而在细胞株HELA 和