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肿瘤的发病机制 肿瘤的定义 肿瘤 是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。肿瘤生长不受正常机体生理调节，也不会因病因消除而停止，表现为生长失控，破坏所在器官或其周围正常组织。 。 自身细胞的叛变 在每一个正常细胞基因组里都带有原癌基因，但它不出现致癌活性，只是在发生突变或被异常激活后才变成具有致癌能力的癌基因。 癌基因 癌基因可以分成两大类： 一类是病毒癌基因，指病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因。 另一类是细胞癌基因，又称原癌基因，这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因 。 原癌基因 原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 肿瘤的发病机制的认识过程 人类对肿瘤发病机制的认识经历一个漫长的过程，从过去单一和物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。最成功例子来源于美国霍普金斯大学对结肠癌的研究。他们发现在结肠癌发生过程中所经历的增生、良性肿瘤、原位癌和浸润癌多步骤过程中，始终贯穿一系列分子事件变化。 良、恶性肿瘤没有严格的界限，良性肿瘤发展到一定程度有恶变的可能 。转移是肿瘤良、恶性区别的主要特点：良性肿瘤表面有包膜，细胞间存在着粘着力，限制了细胞的扩散转移；恶性肿瘤细胞间的粘着力降低，容易脱落，可直接侵入周围组织，也可通过血管、淋巴管转移到全身各处。 以恶性肿瘤为例讲解肿瘤的发病机制。 （一）病因 恶性肿瘤的病因尚未完全了解 ，约80％以上的恶性肿瘤与环境因素有关 。 1.外界因素 （1）化学因素 ①烷化剂，如有机农药可致肺癌及造血器官肿瘤等。 ②多环芳香烃类化合物，与煤烟垢等常接触的工人易患皮肤癌与肺癌。 ③氨基偶氮类化合物，易诱发膀胱癌、肝癌。 ④亚硝胺类，与食管癌、胃癌和肝癌的发生有关。 ⑤真菌毒素和植物毒素，如黄曲霉素易污染粮食，可致肝癌 ⑥如金属（镍、铬、砷）可致肺癌等 （2）物理因素： ①电离辐射，如由于X线防护不当所致的皮肤癌、白血病等，一度成为放射工作者的职业病；此外，吸人放射污染粉尘可致骨肉瘤和甲状腺肿瘤等，也属医源性致癌的原因之一； ②紫外线，可引起皮肤癌，尤对易感性个体（着色性干皮病病人）作用明显； ③其它，如烧伤深瘢痕长期存在易癌变，皮肤慢性溃疡可能致皮肤鳞癌，石棉纤维与肺癌有关，这些可能是局部物理刺激作用所致。 　　 （3）生物因素：主要为病毒。致癌病毒可分为DNA肿瘤病毒与RNA肿瘤病毒两大类。前者如EB病毒与鼻咽癌、伯基特淋巴瘤相关，单纯疱疹病毒反复感染与宫颈癌有关，乙型肝炎病毒与肝癌有关，C型RNA病毒则与白血病、霍奇金病有关。 此外，幽门螺杆菌感染与胃癌的发生有关；埃及血吸虫可致膀胱癌，华枝睾吸虫与肝癌有关，日本血吸虫病可引起大肠癌。 2.内在因素 （1）遗传因素：遗传与人类肿瘤的关系虽无直接证据，但肿瘤有遗传倾向性，即遗传易感性，如结肠息肉病、乳腺癌、胃癌等。BRCAl基因突变者易患乳腺癌；APC基因突变者易患肠道息肉病。相当数量的食管癌、肝癌、鼻咽癌病人也有家族史，故遗传易感性不可忽视。 　　 （2）内分泌因素：与肿瘤发生有关的激素，较明确的有雌激素和催乳素与乳腺癌有关；雌激素与子宫内膜癌有关等。生长激素可以刺激癌的发展。 （3）免疫因素：先天或后天免疫缺陷者易发生恶性肿瘤，如丙种球蛋白缺乏症病人易患白血病和淋巴造血系统肿瘤，获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病人易患恶性肿瘤，肾移植后长期使用免疫抑制剂者肿瘤发生率较高 （二）癌变分子机制 ⑴癌基因激活、过度表达； ⑵抑癌基因突变、丢失； ⑶微卫星不稳定，出现核苷酸异常的串联重复（1～6个碱基重复序列）分布于基因组； ⑷修复相关基因功能丧失，如错配修复基因突变，该组修复DNA损伤的基因一旦发生突变，导致细胞遗传不稳定或致肿瘤易感性增加； ⑸凋亡机制障碍； ⑹端粒酶过度表达； ⑺信号转导调控紊乱； ⑻浸润转移相关分子机制等。目前，已知的癌基因较多，抑癌基因也有十余个，错配修复基因则主要有6个（hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLHl、hPMSl和hPMS2）。 （1）癌基因激活 癌基因的激活机制： ①插入激活：指来源于病毒等的启动子或增强子插入到细胞癌基因的附近或内部而使其开放转录。 ②基因重排：基因从正常位置转移到另一位置，常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。 ③基因扩增：基因数量的增加。 ④突变点：ras癌基因的点突变，导致其GTPase活性下降，从而使其保持激活