头孢克洛活性侧链苯甘氨酸甲酯盐酸盐合成.docx

头孢克洛活性侧链苯甘氨酸甲酯盐酸盐合成郑贵贤（浙江昂利康制药有限公司， 浙江嵊州312400）摘 要： D-(-)-苯甘氨酸在二氯亚砜-甲醇溶液中进行甲酯化反应， 生成的标题化合物 直接从 反应 体系中 析出无 需再进 行精制 ，纯 度 99.5%以 上 ，而 且 反 应 母 液 可 以 直 接 循 环 套 用 ， 总收率 95%以上。关键词： D-(-)-苯甘氨酸；苯甘氨酸甲酯盐酸盐；甲酯化文章编号： 1006-4184（2014）4-0010-03D-(-)-苯 甘氨 酸 甲 酯 是 酶 法 合 成 头 孢 克 洛 、 头孢氨 苄的侧 链 活 性 酯[1]。 苯甘 氨 酸 甲 酯 上 氨 基 易 氧 化 变 质 、易 聚 合 ，稳 定 性 较 差 不 利 于 保 存 [2]， 从而有 必要将 其氨基 进 行 保 护 ，比 如 制 备 成 盐 酸 盐形式或硫酸盐形式。 苯甘氨酸甲酯硫酸盐通常 是 将 苯 甘 氨 酸 在 硫 酸 甲 醇 溶 液 中 进 行 回 流 而 制 得[3]，该法 反应 简单易 行 ，但 是 生 成 的 苯 甘 氨 酸 甲 酯 硫 酸 盐 从 目 前 可 知 方 法 中 都 无 法 从 反 应 体 系 中以 固体的 形式提 取 出 来 ，通 常 是 将 其 制 备 成 水 溶液 直接用 于酶 法头孢 克洛[4]、头 孢氨 苄[5]的 合 成 中 ；这 就 造 成 其 水 溶 液 的 杂 质 较 多 ， 且 无 法 长 期 保存的 缺点 ，影响生 物 酶 的 使 用 寿 命 和 实 验 中 投 料配比的计算。 而苯甘氨酸甲酯盐酸盐则可以以 固体的 形式存 在，更 有 利 于 长 期 保 存 和 酶 法 合 成 实验中 投料 配比的 精 确 计 算 ，因 此 在 酶 法 合 成 头 孢 克 洛 、头 孢 氨 苄 实 验 初 期 ， 采 用 苯 甘 氨 酸 甲 酯 盐酸 盐作为 侧链活 性 酯 进 行 实 验 ，更 有 利 于 活 性 生物酶的筛选和投料配比的确定。目 前 文 献 报 道 的 苯 甘 氨 酸 甲 酯 盐 酸 盐 的 合 成方 法主要 有四 种：一是 氨基 酸 与 2,2-二 甲 氧 基 丙烷在 盐酸作 用下反 应 ，得 到 相 应 的 氨 基 酸 甲 酯 盐 酸 盐 [6]；二 是 氨 基 酸 与 氯 化 氢 气 体 的 甲 醇 溶 液反 应 来 制 备 相 应 的 氨 基 酸 甲 酯 盐 酸 盐 [7]； 三 是 氨 基 酸 与 氯 化 三 甲 基 硅 烷 的 甲 醇 溶 液 反 应 来 制 备 相 应 的 氨 基 酸 甲 酯 盐 酸 盐 [8]； 四 是 氨 基 酸 与 氯 化 亚 砜 的 甲 醇 溶 液 反 应 来 制 备 相 应 的 氨 基 酸 甲 酯 盐酸盐[9]。 第一 种 方 法 操 作 步 骤 多 、总 收 率 不 高 ； 第 二 种 方 法 由 于 反 应 中 生 成 的 等 摩 尔 水 难 以 除 去 ，使得反 应进 行不彻 底，通常 转 化 率 只 有 93%， 析出的 产物纯 度只有 96%，而 且 母 液 含 水 量 增 高 无法 套用增 大溶 剂 回 收 压 力 ；第 三 种 方 法 原 料 价 格 较 贵 且 产 生 大 量 副 产 物 三 甲 基 硅 醇 或 三 甲 基 硅醚，影响产物的纯化；第四种方法简便易行。 宋 霞等曾经提出了在 0 ℃以下形成二氯亚砜甲醇溶液 再 与 氨 基 酸 回 流 反 应 ， 最 后 将 反 应 物 浓 缩 至干 ，得 到 氨 基 酸 甲 酯 盐 酸 盐[10-11];但 是 这 样 做 一 方 面要维持 0 ℃低温，不利于工业化生产，另一方面 产物是 直接由 反 应 液 浓 缩 干 ，无 法 除 去 化 学 反 应过 程 中 副 产 物 ， 致 使 产 物 纯 度 根 本 就 达 不 到 要 求。本 文 就 是 在 第 四 种 方 法 基 础 上 深 入 研 究 ，克 服原 有报道 中的 一系列 难题，以 D-(-)-苯甘氨 酸 为 原料，在 氯化亚 砜-甲醇溶液中 进 行 酯 化 反 应 ， 成功合成标题化合物。 反应条件温和，二氯亚砜-收稿日期：2013-09-29作者简介： 郑贵贤（1978-），男，本科，医药工程工程师，主要从事药物及其中间体合成 、生产管理工 作。mailto:zhengguixian320@163.comE-mail:zhengguixian320@163.com。2014 年第 45 卷第 4 期甲醇溶液不需在 0 ℃形成，只要在 35 ℃以下形成 即 可 ，甲 酯 化 温 度 控 制 在 55 ℃～60 ℃，目 标 产 物 利 用 强 酸 置 换 弱 酸 的 原 理 直