海洋药物学.docVIP

绪论 海洋生物资源是一个十分巨大的有待深入开发的生物资源，环境的多样性决定了生物的多样性，同时也决定了化合物的多样性。发掘新的海洋生物资源已成为海洋药物研究的一个重要发展趋势。 海洋微生物种类高达１００万种以上，其次生代谢产物的多样性也是陆生微生物无法比拟的。但能人工培养的海洋微生物只有几千种，不到总数的１％；目前为止，以分离代谢产物为目的而被分离培养的海洋微生物就更少。由于微生物可以经发酵工程大量获得发酵产物，药源得到保障。此外，海洋共生微生物有可能是其宿主中天然活性物质的真正产生者，具有重要的研究价值。 生长在深海、极地以及人迹罕至的海岛上的海洋动植物，含有某些特殊的化学成分和功能基因。在水深６０００米以下的海底，曾发现具有特殊的生理功能的大型海洋蠕虫。在水温９０摄氏度的海水中仍有细菌存活。对这些生物的研究将成为一个新的方向 海洋生物活性代谢产物是由单个基因或基因组编码、调控和表达获得的。获得这些基因预示可获得这些化合物。开展海洋药用基因资源的研究对研究开发新的海洋药物将有着十分重大的意义。 海洋天然产物历经数十年的研究，已经积累了相当丰富的研究资料，为海洋药物的开发提供了科学依据。 对已获得的上万种海洋天然产物进行多靶点和新模型的筛选，发现新的活性。 对已获得的海洋天然产物进行结构修饰或结构改造。 采用组合化学或生物合成技术，衍生更多的新的化合物，从中筛选出新的活性成分。 海洋中药是我国中药宝库的重要组成部分，是一种民间长期用药经验的总结。历代本草中经现代临床实践证明疗效确切的海洋药物有１１０多种，是寻找先导化合物和开发海洋药物的重要资源。 海洋药物研究包括九大重点领域 海洋抗癌药物研究在海洋药物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有１０％具有抗肿瘤活性。美国每年有１５００个海洋产物被分离出来，１％具有抗癌活性。目前至少已有１０个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。 扩大海洋生物的活性筛选，继续寻找高效的抗癌化合物，直接用于临床或作为先导物进行结构改造，开发新的高效低毒的抗癌成分，将成为海洋抗癌药物研究的发展趋势。 海洋抗肿瘤药物在海洋天然产物研究中一直起着主导作用，科学家预言，最有前途的抗癌药物将来自海洋。现已发现海洋生物提取物中至少有10具有抗肿瘤活性。美国每年有1500个海洋产物被分离出来，其中1具有抗癌活性。目前至少已有10个以上海洋抗癌药物进入临床或临床前研究阶段。 1、海兔毒素类 海兔毒素dolastatins 是从印度洋的耳状截尾海兔中先后分离到18种微量的抗肿瘤活性成分均为多肽类命名为dolastatin 1～18。海兔毒素类化合物能抑制微管聚合，并促进其解聚，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，并对多种癌细胞有诱导凋亡作用，是一类新型的海洋生物来源的细胞生长抑制剂。海兔毒素10（dolastatin 101）是1987年从海洋生物Dolabella auriculara中提取分离得到的。海兔毒素10确切的作用机制及温和的毒性反应很有可能使其成为联合用药的首选。目前dolastatin 15和 dolastatin 10已完成全合成，dolastatin 15的合成衍生物LU-103793正在美国进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。 2、苔藓虫毒类 苔藓虫素1是从总和草苔虫Bugula netitina中分离得到的第一个具有抗癌活性的大环内酯类化合物。研究表明，苔藓虫素1能竞争性抑制佛波醇酯一种肿瘤助长剂与PKC的结合；苔藓虫素1能使Bax/Bcl-2的比例明显增加而促进细胞凋亡。另外，它还具有免疫调节、促进血小板聚集、促进血细胞生成等功能。 3、膜海鞘素类 膜海鞘素类是从Trididemnum solidum 中分离出来的一种环状缩肽。膜海鞘素BDB10能够抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，而且能诱导细胞调亡，并极有可能成为治疗白血病的化疗药物。脱氢膜海鞘素B是DB的二级代谢产物，它能抑制DNA和蛋白质的合成、阻滞细胞G1/G2 期的循环，特别是它能抑制鸟氨酸脱羧酶（肿瘤形成和生长过程中的一种关键酶，抑制白血病细胞血管内皮生长因子VEGF 的表达，阻断其受体（flt21的自分泌环，目前本品用于治疗实体瘤和NHL的I期临床试验正在进行。 4、ecteinascidin-743ET-743 ecteinascidin类是从被囊动物Ecteinascidia turbinata中得到一系列四氢异喹啉生物碱。T74312能减慢细胞从G1/G2期的转化，使细胞周期停滞在G2期，抑制DNA的复制，最终导致非p53蛋白依赖性细胞凋亡，它还能抑制多药耐药MDR1基因的激活并能与微管结合。目前ET-743作为二线药物与传统治疗方法结合的III期临床试验正在设计中，很有可能成为正式临