临床药物治疗学（暨南大学）第十章第二节抗菌药物的PKPD参数与合理用药.pptVIP

纵轴是给药后24小时细菌数量的变化，首先看随AUC的增加，细菌数量减少不明显，其次是随药物浓度增加，细菌数量反而增加，而随着TMIC的增加，细菌数量明显减少。由此可见，对于B-内酰胺类这种时间依赖性抗生素，与疗效最相关的药效学指标就是Time above MIC。 在上面的讲课中我们已经提到，对于β－内酰胺类抗菌药物，一般要求TMIC在40％－50％就可以达到疗效的最大化，但对于碳青霉烯类的药物，临床上要求TMIC达到40％就可以使其疗效最大化。之所以β－内酰胺类药物之间存在着这些细微的差别，可能和抗菌药物与青霉素结合蛋白的亲和性高低有关。 那么如何能使TMIC最大化呢？临床医生很容易想到的一个是选择更高的剂量、一个是多次给药、再一个就是把输注的时间延长。前两种方式都不是最有效，最可行的，并且更好的一种方法就是所谓的连续静脉给药，先给予冲击量或者负荷量，然后再把24小时的量连续静脉输入；还有一种方法就是并不改变每天用药的剂量，而是把给药的时间延长。 在这方面的很多研究都愿意选用美平，因为美平的可用剂量范围非常宽也非常安全，而且药代动力学也呈线性关系。下面讨论一下常规的输注时间和延长输注时间所带来的不同差异。 美平的常规使用方法是一天三次给药，输注时间一般为半小时左右，能够很快达到一个峰浓度，然后呈线性经肾脏排出。我们现在已经明确，对于β－内酰胺类药物，峰浓度并不是重要的药效动力学指标，如果延长输注时间，虽然峰浓度要低于常规的半小时输注，但TMIC的时间大约增加了30％－40％。我个人认为这实际上是一个很好的机会，使我们能够把像美平（美罗培南）这样安全的药物用的更好，使这样一个好药变得更好！ 优化氨基糖苷类治疗医院获得性肺炎 (n=78) Kashuba ADM et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43:623–629 Probability of resolution (%) First Cmax:MIC ?10 gives ?90% probability of WBC and temperature resolution Probability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell (WBC) count resolutionby Day 7 0 0 20 40 60 80 100 5 10 25 30 15 20 First Cmax:MIC Forrest et al. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1073–1081 应用喹诺酮类治疗医院获得性肺炎:药物暴露 (AUC/MIC) 和结果之间的相关性 Patients cured (%) 0 20 40 60 80 100 0–62.5 62.5–125 125–250 250–500 500 AUC:MIC Clinical Microbiological 0 TMIC 浓度 Time (hours) MIC ?-内酰胺类药效学 TMIC 40-50% ?-内酰胺类药效学: 替卡西林药代动力学参数和疗效的关系 （老鼠模型） Vogelman B et al. J Infect Dis 1988; 158:831-847 1 - 8h regimens Time above MIC (% of 24 h) 0 20 40 60 80 100 Mean change in log10 colony-forming units (CFU) per mouse over 24 h AUC (?g/mL) h -4 -3 -2 -1 0 1 2 160 320 640 1280 2560 5120 Peak concentration (μg/mL) 8 32 128 512 2048 ?-内酰胺类: 优化药物暴露时间 不同的?-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同 疗效最大化所需要的 %TMIC : ~ 60%–70% for 头孢菌素类 ~ 50% for 青霉素类 ~ 40% for 碳青霉烯类 Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 优化 ?-内酰胺类治疗: 最大化% TMIC 增加剂量 增加给药频率（次数） 增加点滴时间 连续静脉点滴 先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入 延长点滴时间 同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h (0.5 hr ? 3hr) * 增加给药剂量 Ti