王培军-阿尔茨海默病分子生物学分子功能影像学精准评价及干细胞.docVIP

三、科技进步奖：项目名称、项目简介、知识产权情况、发表论文著作情况、主要完成单位、主要完成人。 1、项目名称：阿尔茨海默病分子生物学分子功能影像学精准评价及干细胞治疗研究 2、项目简介： 全球阿尔茨海默病（AD）的发病率呈加速趋势， AD的防治已日渐成为突出的社会公共卫生问题。对AD进行早期精准诊断评价、早期精准有效治疗已成为国内外研究的难点。本项成果是由5项国家级、4项省市级项目基金资助所取得的研究成果，主要技术创新点包括以下5点： 1、发现新的AD分子生物学监测指标，为新药研制提供关键依据：国内外最早发现β-淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE1)在血液、脑脊液和脑皮层中的水平升高和活性增高与Aβ蛋白水平、AD发病的风险程度呈密切正相关，可作为MCI、AD的预测指标。据此发现，多家制药公司合成了多种BACE抑制药物，以降低Aβ蛋白水平，达到治疗AD的目的。 2、AD分子影像学诊断指标建立和应用：国内外首次应用1H-MRS对AD进行评价研究，发现肌醇（mI）、乙酰-天门冬氨酸（NAA）及谷氨酸（Glu）峰是诊断早期AD的高敏感性、高特异性的指标，mI、NAA和Glu的联合应用对AD诊断的敏感性为95%，特异性为100%；准确性为94%。并可鉴别MCI亚型、AD和VD，为早期筛查及鉴别MCI、AD类型提供了定量、客观的依据。 3、AD fMRI研究获得重要进展：（1）国内首先提出和阐明人脑默认网络的概念、内涵及应用价值，推动了国内静息态磁共振脑功能成像在AD中的广泛应用研究；（2）在国内首次对AD病人的功能网络进行小世界特征量化研究，为临床AD精准诊断和评价提供了一套量化的高敏感性、高特异性指标体系。（3）国内外率先建立了多变量分类鉴别技术，通过多模态数据融合，以自适应区域特征提取、特征选择和多变量支持向量机分类技术为基础，构建多变量分类器鉴别技术。采用逐一交叉验证法测试，该分类器鉴别技术使MCI病人和正常人的分类准确度高达100%。通过该技术应用，早期AD诊断的敏感性和特异性分别达到95%和92%。 4、揭示了神经干细胞（NSCs）移植治疗AD的相关机制：国内外首先开展了NSCs治疗AD的实验研究。提出AD的致病机理：Aβ蛋白主要损害AD小鼠大脑神经前体细胞，导致脑内神经功能细胞的大量丢失而引起AD。并提出了NSCs移植治疗AD的机理：外源性NSCs引入APP/PS1双转基因AD小鼠体内后，主要通过减少海马Aβ蛋白沉积和重建细胞环路两个相关机制，明显改善AD小鼠认知功能。 5、建立了NSCs治疗AD的示踪技术和疗效评价的分子影像学指标：国内外首先应用分子影像学技术对NSCs在脑内的迁徙、增殖及分化进行动态示踪，国内外首先报道应用1H-MRS成像定量检测AD小鼠NSCs移植前后脑内mI、NAA和Glu代谢指标的变化，无创性地精确评价NSCs治疗AD的效果。 该项目发表论文145篇，其中SCI论文117篇，累计引用2590次；培养博士研究生27名，硕士研究生39名。研究成果在全国179家医院得到了推广应用。在国内外学术会议作报告和交流28次。举办继续教育学习班15期，学员达2000余名。经中国科学院情报中心科技成果查新鉴定，本项目达国际先进水平。 3、知识产权情况： 4、发表论文著作情况 发表论文、著作情况（限20篇） 序号 论文著作 通讯作者 被SCI、EI收录 引用次数 1 Elevated β-secretase expression and enzymatic activity detected in sporadic Alzheimer disease. Nature Medicine, 2003, 9(1): 3-4. Yong Shen SCI (IF=30.357) 655 2 Levels of β-Secretase (BACE1) in Cerebrospinal Fluid as a Predictor of Risk in Mild Cognitive Impairment. Archives of General Psychiatry, 2007, 64(6): 718-726 Yong Shen SCI (IF=14.48) 196 3 Disrupted Small-World Brain Networks in Moderate Alzheimers Disease：A Resting-State fMRI Study. Plos One, 2012, 7(3):e33540. Pei-jun Wang SCI (IF=3.057 80 4 Impaired long distance functional connectivity and weighted netwo