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www. TA 中国应用实验室 医药材料中无定形含量的检测和定量 摘要 本文讨论怎样利用一系列互补的分析技术来准确评估医药原料（非晶）中的无定形含量。 这些技术包括差示扫描量热法（DSC ），调制DSC® （MDSC® ），连续相对湿度灌注微量热 仪 （cRHp ），动态气体吸附（DVS ），和溶解量热仪 （SolCal ）。 简介 在药物制剂过程中会引入少量的无定形材料，从而极大地影响产品的稳定性、相容性、 工艺和存储。因此制药科学家能够准确测量无定形成分含量，特别是在含量非常少的情况下 检测，至关重要。这是一项具有挑战性的任务。合成技术往往导致形态结构的变化。而且， 当结晶化合物暴露在如研磨和微粉化过程产生的机械应力时，由于无定形结构区域的产生， 在结构内部会产生干扰。无定形结构和晶型结构的物理性质截然不同，并能影响粉末的机械 （流动性），物理（溶解性），化学（稳定性），和药理学（生物药效）性质。因此，验证 药物或给药体系是否有无定形组分并加以定量至关重要。 无定形结构的最常见的测量是用DSC分析玻璃化转变。重要的是要考察以热流或热容为 单位的相变的大小和出现的温度（Tg ）。相变大小给出了样品中无定形结构的含量的定量信 息，而温度确定了物理性质发生较大变化的点。在Tg点之下，分子运动受限，在Tg点之上， 较高的运动导致粘度降低和组分间潜在地较大化学作用。这解释了为什么通常期望在玻璃化 转变温度之下40 °C储存样品。 结果和讨论 图1:乳糖在玻璃化转变过程中无定形成分和Δ Cp的关系 发生在玻璃化转变前后的比热增加或“Δ C ”是无定形材料含量的定量指标。图1显示了乳 P 糖中Δ C 和无定形含量的直接线性关系，这使得用DSC法测定的Δ C 可被用于定量无定形 P P 成分含量至很高精度。图2显示了不同浓度的无定形乳糖的DSC实验结果（用Cp 的单位表示）。 1 www. TA 中国应用实验室 与图1测得的Δ C 值比较，可直接定量样品中无定形乳糖的含量。 P 图2：三种不同浓度的无定形乳糖玻璃化转变过程中的测得的Δ Cp 对多数样品，即使当样品具有较高的无定形成分，也很难用DSC检测玻璃化转变，这是因为 在相同的温度范围内常发生其他相变干扰。图3显示一个复杂医药原料的数据，其中总热流 信号（相当于标准DSC信号）非常复杂，这是因为从室温到150℃之间有多个相变。但是调 制DSC® ，提供的热流分成可逆和不可逆部分，可以更容易地解释为如图所示。可逆热流信 号，（这是总信号的热容项），对所有复杂样品的玻璃化转变测量都非常有用。 图3：复杂药物材料的MDSC® 结果 另一种定量无定形成分的可选方法涉及结晶的测量。所有化合物都有已知的结晶热（Δ Hc ），该值可以计算或有时可以直接测量。测得的Δ Hc与文献值的比值可用于计算样品的 无定形含量。一种无定形化合物可以通过简单地升高温度至其玻璃化转变和结晶温度（Tc ） 以上进行结晶。因为许多医药原料不稳定，在高温下进行热降解，通常采用在低温下诱导结 晶，以确保样品完整。然而，在实践中，由于吸收的汽化水分子的存在，粉末样品的Tg和Tc 可发生显著变化。该含水量可以极大地塑化材料，从而降低其玻璃化转变，如图4所示。在 许多材料中，这使得样品的结晶温度远低于热分解点。通过测得的Δ Hc与文献值相比，可以 得到无定形成分含量。然而，对于无定形成分含量极低的材料，伴随结晶过程的热流非常小， 只能通过微量热法检测。 2 www. TA 中国应用实验室 图4：玻璃化转变（Tg）与湿度的相依性 在连续相对湿度灌注（cRHp ）微量热仪实验中，相对湿度