冻干粉针剂主产验证要点.docVIP

五、冻干粉针剂主产验证要点 这里选择介绍冻干粉针剂生产验证要点，作为所有药物剂型生产工艺验证的典型剖析。 冻干粉针剂是环境及工艺控制条件要求很高的剂型。冻干的工艺需要验证，通过验证确定冻干的程序，以保证产品的成型、水分、其他物理化学指标，以及产品的贮存稳定性。除这些与具体产品品种相关的内容以外，还有一些共性的内容择要如下。 1、厂房与设施验证 （l）净化空调系统（HVAC系统） 验证要点说明：高效过滤器检漏、压差、换气次数等。 （2）生产厂房 验证要点说明：布局及气流方向合理、温湿度、洁净度达规范标准。 （3）充氮保护用氮气（N2）系统 验证要点说明：纯度符合工艺要求，微生物＜1个／m3。 （4）压缩空气系统 验证要点说明：微生物＜1个/m3。压力、无油性（对与产品直接质量相关的压缩空气的要求）。 （5）纯蒸汽系统 验证要点说明：胶塞、无菌药液接受罐的灭菌应用纯蒸汽，其他可用经适当过滤的工业蒸汽。纯蒸汽的冷凝水应达注射用水标准 2、生产设备及工艺验证 （1）纯化水系统 验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准。 （2）注射用水系统 验证要点说明：供水能力达设计标准，水质达中国药典标准并须做澄明度检查。 （3）洗瓶及灭菌设备 验证要点说明：洗瓶效果是使最终淋洗水样澄明度检查／不溶性微粒及细菌内毒素符合中国药典要求（最终淋洗水样应在瓶内充分振摇，以使水样具代表性）；干热灭菌应不得检出微生物，细菌内毒素下降3个对数单位。 （4）洗塞机及洗塞程序 验证要点说明：洗塞效果应使澄明度检查／不溶性微粒、菌检、细菌内毒素符合标准。 （5）配制罐系统 验证要点说明：能力及功能上，如升降温速度、搅拌、喷淋清洁效果及称量准确度符合要求。 （6）灭菌器 验证要点说明：用于口罩、工作服、手套、过滤器、灌装机部件等的灭菌器应做灭菌程序是否达到设定标准的验证试验；胶塞如用工业蒸汽灭菌，须先装人可灭菌的塑料袋，参照中国药典灭菌法的要求。 （7）药液除菌过滤器 验证要点说明：除菌能力应符合除菌过滤器的要求，如起泡点压力不低于0.31MPa。 （8）灌装机 验证要点说明：速度、充氮性能、不同灌装速度下装量达到中国药典要求、灌装品密封的完好性（仪器监测试验或微生物浸泡试验）。 （9）冻干 验证要点说明：产品物理化学指标及稳定性达到标准。 （10）压盖 验证要点说明：完好性外观检查、手拧锅盖时，不得有松动现象。 （11）清洁验证 验证要点说明：冻干机如带在线清洁设备的，可以最终淋洗水达中国药典要求作为标准，一般可只测电导、热原、微生物或pH、氯化物、按盐。 配制系统可测首批残留物或总有机碳。通过验证应确定已清洁设备存放时限，即再次使用时，关键表面微生物仍能达标的最长存放时间。 （12）在线灭菌 验证要点说明：配制系统及冻干如带在线灭菌设备的，可按中国药典灭菌法要求验证。如冻干腔室只能靠消毒剂消毒的，应通过验证确定偷音及消毒程序。验证合格的标准可参照我国GMP对100级洁净室（区）微生物的控制要求。 （13）培养基灌装试验 验证要点说明：按WHO的GMP（1992年版）要求。本试验为无菌保证能力的综合考察试验，每年2次，每次3批，每批灌装量不得低于3000支或正常生产批量，微生物污染概率不得超过0.1%（置信度95%）。 （14）贴签机 验证要点说明：条形码识别、标签计数功能。 3、人员方面 对无菌操作人员进行培训与考核。人员通过培养基灌装试验考核，3批培养基无菌灌封结果不达标时，人员不得上岗。 4、计量设备及仪表校准 冻干粉针剂生产中所用的计量设备及仪表，如天平、地磅、压力表、温度计、pH计等应按规定进行校准，并定期进行再校验。 第十二章卫生管理：清洁验证 我国GMP（1998年修订）第六章卫生有九条。其中第四十九条规定：“药品生产车”。工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法句存放地点。”GMP附录一第4点强调了“设备清洗”是药品生产过程验证必须包括的内容。 美国FDA1993年公布的《清洁程序验证检查指南》也只涉及对设备中化学残留物的清洁验证。 “卫生”是一个广义的概念，包含的内容丰富。仅对药品生产而言，就有环境卫生、生产工艺卫生、人员卫生等，而对GMP要求而言，主要