分子诊断技术在肿瘤个体化医疗中的应用.pptxVIP

分子诊断技术在肿瘤个体化医疗中的应用 孙奋勇 上海市第十人民医院检验科 “毒黄瓜”引发的思考 今年5月份，德国毒黄瓜事件造成14人死亡。 华大基因在收到德国汉堡大学提供的样本后，短短三天时间内便完成了引起这次疫情的大肠杆菌全基因组测序，并于7日研制出该大肠杆菌的诊断试剂盒，并将诊断方案无偿在全球共享。 病菌“是常见的肠出血性大肠杆菌的一个非常远的远亲”。它大约80%的基因来自血清型为O104型的大肠杆菌，其余20%的基因来自另外一种大肠杆菌。 细菌鉴定方法 细菌培养 表型鉴定 血清型分型 毒素分析 细菌培养 基因组测序 确定细菌种类 表型检测 基因型检测 基因组测序 基因型检测 基因组测序 基因组测序 基因型检测 基因型检测 拯救Beery 出生时确诊为脑瘫，在5岁半，病情开始恶化。 14岁时，Alexis开始患有严重呼吸问题。时任Life Technologies公司首席信息官的孩子爸爸提出了全基因组测序的想法。 最终发现了罪魁祸首——SPR基因突变 两个双胞胎都遗传了这个基因变异副本。当SPR发生变异时，破坏了产生五羟色胺和去甲肾上腺素的细胞途径。医生建议增加补充小剂量五羟色胺药物。Alexis可以参加田径运动了，Noah也受益了，他的书写有所改善。 基因组计划完成带来的机会 The Genomic Opportunity 个体化医疗（Personalized medicine /Individualized medicine）：就是通过对个体携带的信息进行检测，制定针对某些疾病的预防和治疗策略，指导临床开具适合每一个个体治疗的“基因处方”，使患者获得最佳治疗效果，并尽可能避免药物不良反应。 Genotyping 病因诊断 指导治疗 预后评估 疾病表征 Phenotyping 临检、生化、免疫、微生物 新的检验医学模式 肿瘤何以难治？ 目前肿瘤临床用药存在的问题： 无 效 同一起源肿瘤组织有不同基因型 不同基因型决定不同的转移方式 肿瘤“进化树” 肿瘤异质性 肿瘤的“游击战术” 放疗与化疗 肿瘤DNA损伤 哪里有“压迫”哪里就有反抗 ! 加速转移与复发 治疗可导致肿瘤复发与转移 加速异质化进程 肿瘤治疗模式的历史演变 个体化医疗——为什么重要？ Diagnosis Save Lives Diagnosis Save Money 肿瘤个体化医疗的意义 疾病的早发现，早诊断 更有效进行治疗 选择最佳治疗方案 降低药品不良反应 增加病人治疗的依从性 改进药靶选择，有利于新药物发现 降低临床试验中的成本、研究时间和失败率 以预防为重点的转变 减少整体的医疗成本 qRT-PCR Sequencing FISH 液相芯片 MLPA 焦磷酸测序 固相芯片 深度测序 Genotyping 分子诊断技术种类 检测通量 低通量 中通量 高通量 全通量 Predictive Testing Multiple technology platforms needed for higher analytic validity Multi-factorial testing for common, complex diseases Multi-gene signatures as standard for cancer Source: Paik, et al., N Engl J Med, December 2004 Genomics Is Not Just About Heredity: Using Gene Expression To Predict Cancer Recurrence Multigene assay predicts recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer Gene expression analysis was combined with an algorithm for calculating risk for distant recurrence 铂损伤DNA 阻断复制 DNA损伤的修复 需要 ERCC1 错配修复酶 XRCC1 X线修复交叉互补蛋白 XPD 着色性干皮病修复酶 C 118 T Arg194Trp Arg399Gln Asp312Asn Lys751Gln VKORC1 Disease with Genetic Component 肺癌的传统分类观点 小细胞肺癌 (SCLC) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 腺癌 鳞癌 大细胞癌 KRAS 不清楚 EGFR HER2 BRAF ALK fusion PIK3CA MEK1 ROS fusion PDGFR amp 2009: 肺腺癌的分子亚型 肺腺癌的分子