偶联试剂SMCC的一锅法合成.pdfVIP

第41卷第 5期 广 州 化 学 V 1．41 NO．5 2016年 10月 GuangzhouChemistry 0ct．2O16 文章编号：1009—220X(2016)05—0050—04 DOI：10．16560~．cnki．gzhx 偶联试剂SMCC的一锅法合成 王新增， 任 重， 宋 颖， 吴忠伟 (浙江海正药业股份有限公司，浙江 台州 318000) 摘 要：SMCC是一类含有N一羟基琥珀酰亚胺 (NHS)活性酯和马来酰亚胺的双功能偶联剂，可以分 别将含有巯基和氨基的化合物键接在一起，在生物及化学领域应用广泛。本文采用一锅法将反式氨甲 环酸、马来酸酐在 DMF作溶剂的条件下反应生成反式氨甲环酸的马来酰胺，再与三氟乙酸酐、N一羟 基丁二酰亚胺、三甲基吡啶等反应生成 SMCC，对合成 SMCC的工艺进行了简单优化，得出了最佳合 成条件，总收率可达 92％，纯度可达 99％以上。 关键词：SMCC；一锅祛 ；合成；偶联试剂 中图分类号：TQ4212 文献标识码：A SMCC (琥珀酰亚胺4一(N．马来酰亚胺甲基)环己胺一1．羧酸)是一类含有N一羟基琥珀酰亚胺 (NHS)活 性酯和马来酰亚胺的双功能偶联剂，可 以分别将含有巯基和氨基的化合物键接在一起，可作为链接子将抗 体与毒素分子连接起来，在免疫实验、肿瘤成像的放射性标记 中广泛应用I1j，其最早由Yoshitake及其团 队合成出[3】，以氨 甲环酸为原料，与马来酸酐反应生成氨 甲环酸的马来酰胺，在乙酸酐及醋酸钠作用下环 合，与N一羟基丁二酰亚胺经酯化反应得到 SMCC，收率仅 21％。1991年，Nielsen和 Buchardt报道了一 锅法合成 SMCC的方法4【J，氨 甲环酸与马来酸酐反应生成氨甲环酸的马来酰胺，然后再加入 DCC和NHS， 反应完后经提取浓缩结晶得到SMCC，收率 75％，Paterson和 Eggleston采用 TFA．NHS作为酯化试剂， 合成出SMCC，马来酸酐与氨 甲环酸反应生成氨 甲环酸的马来酰胺 ，然后一锅环合酯化生成 SMCC，此方 法得到的SMCC收率为 89％5【】，但需要分离出氨甲环酸的马来酰胺 ，TFA-NHS试剂在使用之前需要单独 配制好，操作步骤较繁琐 。Nicholas和 Jarmila在对 SMCC的合成优化过程中6【]，发现采用 TFA—NHS试 剂能有效地促进羧酸转化为丁二酰亚胺酯及马来酸环合转化为马来酰亚胺，采用一锅法反应后，水洗及乙 醚打浆后，可以分离得到SMCC，总收率超过90％。 本文采用Nicholas和 Jarmila所述的方法，一锅法反应生成SMCC，然后水洗，浓缩，得到SMCC固 体后，用二氯甲烷和正庚烷重结晶得到SMCC，收率 92％，纯度大于 99％。 1 实验 ，．，主要敛器及威莉 Bruker400兆核磁共振仪，BrukermicroTOF—QII质谱仪，BRUKERVECTOR22红外光谱仪， SHIMADZUUV240PC紫外光谱仪 。 反式氨 甲环酸，常州市尚科医药化工材料有限公司；马来酸酐，国药集团化学试剂有限公司；2，4，6． 三甲基吡啶，AlfarAesar试剂公司；三氟乙酸酐，上海亿 日化工科技有限公司；N．羟基丁二酰亚胺，国药 集团化学试剂有限公司。 收稿 日期：2016．05．27 作者简介：王新增 (1976-)，男，浙江台州人，硕士；主要从事药物合成的研究。xzwang@hisunpharmcorn 第5期 王新增等：偶联试~JISMCC的一锅法合成 51 1．2 合成方法 往 2L四口圆底烧瓶中加入 15．72g(100mmo1)反式氨 甲环酸、9．80g(100mmo1)马来酸酐，加入 500mLDMF，室温搅拌 6h，在搅拌过程 中，溶液逐渐变澄清 。然后将反应液用冰盐浴冷却至 0～一5℃， 用 100mL滴液漏斗将 27．8mL (210mmo1)2,4，6．三甲