高分子材料在中药制剂中运用-环糊精.docVIP

环糊精及其衍生物在药剂中的应用进展 07 资源 姚晓 关键词:　环糊精类; β-环糊精；药用制剂;应用;进展 环糊精(cyclodextrin, CD)是6个以上葡萄糖分子单元通过α-1, 4糖苷键连接而成的环状聚合体,具有空腔结构,是良好的天然合成包合材料。已知环糊精有多种同系物，常见的是a一，β一和丫CD，其中以β一CD在药剂学上应用最为广泛。美、法、德、意等国已有数十个含CD及其衍生物的药品问世，剂型有片剂(包括舌下片)、胶囊、糖丸、注射液、栓剂、口服液、口腔洗剂(含漱液)、油膏等;所涉及的药物有毗罗昔康、前列腺素El、E:、节蔡酸酷、碘、地塞米松、硝酸甘油、头抱替安、氢化可的松、伊曲康哇、氯氮革、大蒜油等〔’〕。近年来，环糊精在中药研究中的应用也较为普及和深人。近年来包合技术在医药领域中的应用日益广泛,其中应用较多的是β-环糊精(β-CD)及其衍生物。小分子药物与β-环糊精制成环糊精包合物后,能显著地改善药物理化性质,解决有些中药制剂生产中遇到的诸多困难,为药物新制剂、新剂型的发展提供了有效手段。 1环糊精的结构 1.1基于非共价结合的包合作用 环糊精的结构呈中空圆筒状,这种独特的空间三维结构是其药学应用的基础。大量分布于圆筒外侧的羟基决定了其良好的水溶特性,而圆筒内侧的非极性基团则在环糊精内部形成了一个疏水环境。这种内外侧极性迥异的性质使它在水溶液中能将疏水性分子部分或全部包嵌于中间孔穴内从而形成包合物。一般认为,环糊精与药物分子主要通过疏水性能和范德华力进行包合。但也有研究表明,水相中的环糊精还能以自身聚合体等形式与药物发生作用。由于它们之间并无共价键产生或断裂,因此包合是物理过程而非化学反应,结合于包合物内及游离在外的药物分子之间处于一种可逆的动态状态。 早在1953年,Freudenberg等就申请了第一份有关环糊精药学用途的专利,涵盖了环糊精在改善药物性质方面诸多应用,如提高水溶性及稳定性等。随着研究的不断深入,人们已不满足于仅由淀粉水解得到的几种天然环糊精。通过在葡萄糖的2,3和6位羟基上引入不同的功能性基团而获得的环糊精衍生物目前已有数千种之多。由于环糊精及其衍生物本身呈水溶性,对人体安全低毒,且不会引起免疫反应,所以在药学领域的应用日趋广泛。 CKD-732是一种新型的血管生成抑制剂,具有很强的抑制肿瘤生长活性,但因水溶性差和室温下化学性质不稳定等缺点阻碍了它的临床使用。经过2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CyD)包合后,其水溶性和稳定性均得到了显著改善。核磁共振分析显示, CKD-732的环己烷环与HP-β-CyD产生包合作用,而前者稳定性增强也归因于分子中的不稳定基团受HP-β-CyD孔穴之保护而免受外界因素的影响。 对免疫抑制剂他克莫司(tacrolimus)的包合研究发现,在天然α-,β-和γ-环糊精中,β-环糊精与他克莫司的结合稳定常数最高,说明前者的孔径大小与他克莫司分子最为匹配;其衍生物二甲基-β-环糊精 (DM-β-CyD)的稳定常数及增溶效果更优于母体的原因是甲基化使孔穴的疏水空间增大,进而强化了包合能力。相反,由于取代基2-羟丙基空间位阻的原因,HP-β-CyD的增溶能力不及其母体。药动学试验提示,DM-β-CyD包合物可稳定持续地释放他克莫司,在提高生物利用度同时也使血药浓度保持在较为平稳的水平。 DY-9760e是一种用于治疗急性局部缺血性休克的新型细胞保护剂,Nagase等发现,与中性HP-β-CyD相比,呈负电性的磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CyD)能与之形成更为稳定的包合物,从而显著提高药物的水溶性和光稳定性。园二色谱及核磁共振分析显示,除了SBE-β-CyD通过苯环包合DY-9760e所具有的疏水效应外,药物的阳离子基团与SBE-β-CyD的阴性取代基之间也因静电引力产生协同作用。此外,因包合的屏蔽效应,聚氯乙烯(PVC)塑料容器管对药物的吸附程度显著降低,提示SBE-β-CyD在非肠道制剂中的潜在应用前景。 Piel等研究表明,与目前市售的胶束溶液制剂相比,经HP-β-CyD或SBE7-β-CyD包合后,虽然咪康唑(miconazole)的溶解度相当,但它们能避免原有制剂中表面活性剂聚乙二醇蓖麻油所导致的过敏反应,且静脉注射后在动物体内的释放性能也无变化。事实上,药物在口服或非肠道途径进入体内后能快速从环糊精包合物中释放,其药动学的基本特性不受影响。 进一步研究显示,环糊精或其衍生物的包合能有效抑制药物的细胞毒性。如DY-9760e与SBE7-β-CyD形成稳定的包合物后显著地抑制了前者对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)和对兔耳缘静脉血管的毒性作。同样,非甾体抗炎药萘普生(naproxen)的光毒性经β-环糊精包合后明显降低。由于该毒性是因萘普生光分解产生的单线