非线性药代与统计矩.pdfVIP

第十一章 非线性药物动力学 第一节 概述 一、非线性药物动力学的特点  线性动力学  非线性动力学 • 血药浓度与剂量呈正比 • Dose-dependant PK • AUC 与剂量呈正比 • 动力学参数与剂量有关 • t1/2、k、V 、Cl 与剂量无关 • 存在饱和现象 一、非线性药物动力学的特点 药物消除不遵循一级动力学，而遵从米氏方程 消除半衰期随剂量增加而延长 AUC 和血药浓度与剂量不成正比 其他药物可能竞争酶或载体系统，其动力学过程 可能受合并用药的影响 药物代谢物的组成和比例受剂量的影响 二、非线性药物动力学的识别 静脉注射不同剂量（如高、中、低三个剂量） 不同剂量下的lnC-t 曲线相互平行，表明在该剂量范围 内为线性动力学，反之为非线性动力学 以(C/X )-t作图若明显不重合，即为非线性PK 0 若AUC 与剂量成正比，即为线性动力学，否则为非线 性动力学 所求得的动力学参数(t1/2、k、 Cl等) 随剂量大小而改变则为 非线性过程 三、非线性药物动力学的机制 与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。 体内过程 原 因 可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药 吸收 物；可饱和的肠或肝首过代谢 可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结 分布 合；出入组织的可饱和转运 肾排泄 主动分泌；主动重吸收；尿pH 的变化 胆汁排泄 胆汁分泌；肠肝循环 可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 肝代谢 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用 第二节 非线性药物动力学方程 1. Michaelis-Menten 方程 dC V ⋅C m − dt K +C m dC − 为血药浓度在t 时间的下降速率，表示消除速率 dt 的大小 Vm 为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率； Km 为Michaelis 常数，是指药物消除速率为最大消除 dC V 速率一半时的血药浓度，即 − m ,Km C dt 2 2. Michaelis-Menten 方程的动力学特征 dC C K 时，− ≅V m m V dt m 为零级速率过程