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Ghrelin及生殖 　【摘要】 Ghrelin对生殖激素(黄体生成素、泌乳素)具有一定的调节作用。Ghrelin及其受体系统广泛存在于生殖系统及其肿瘤中，提示Ghrelin可能对生殖系统具有重要的调节作用。本文就近年Ghrelin在鼠、灵长类、人类性腺及其肿瘤的表达和调节作用方面作一综述。 【关键词】 Ghrelin 生殖 卵巢 多囊卵巢综合征 睾丸 　　Ghrelin是新近发现的一种含有28个氨基酸残基的多肽，是生长激素促分泌素受体(Growth hormone secretagogue receptor，GHS_R)的天然配体，具有一系列内分泌和非内分泌功能。参与GH分泌、食物摄取和能量平衡的调节。研究显示能量稳态与生育力、生殖功能有关，Ghrelin调节生殖功能的研究逐渐引起关注。 　　1 Ghrelin对生殖内分泌的调节 　　Vulliemoz等［1］在卵巢切除无雌激素替代治疗的恒河猴身上连续5h注射Ghrelin，使循环中Ghrelin水平逐渐达到基础值的2.9倍后显示：Ghrelin显著降低了黄体生成素(Luteinizing hormone，LH)释放的脉冲频率，但不影响其脉冲幅度，对瘦素、促卵泡激素(Follicle stimulating hormone，FSH)水平也无影响。Martini等［2］给青春期和成熟的雄性大鼠反复多次注射Ghrelin，可持续抑制LH分泌，并推迟青春期出现，表明高水平Ghrelin可抑制生殖腺轴的激活。体外实验也证实Ghrelin可显著抑制LH对促性腺激素释放激素(Gonadotropin_releasing hormone，GnRH)的反应性，并增强FSH对GnRH的反应性。另外，人体内实验也证实Ghrelin可延迟LH的释放并降低其脉冲幅度［3］。Ghrelin促进摄食作用是由下丘脑弓状核神经肽Y(Neuropeptide Y，NPY)、刺鼠相关肽(Agouti_related peptide，AGRP)神经元介导的，外周Ghrelin如何影响中枢GnRH神经元尚不清楚。限制食物摄入能抑制人类和其它物种LH脉冲式释放，同时AGRP和NPY的表达显著上调；给卵巢切除的恒河猴第三脑室注射AGRP或NPY均可抑制LH的脉冲式释放［4］，表明Ghrelin抑制LH释放可能是通过AGRP和NPY途径介导的。 　　由同一基因产生的第二种GHS_R内源性配基去辛酰化Ghrelin(Un_acylated ghrelin， UAG)曾被认为在组织中含量少，无生物活性或在糖等代谢中UAG对Ghrelin效应起拮抗作用［5］。Martini等研究发现用UAG完全模拟Ghrelin抑制青春期前大鼠LH分泌和推迟青春期；持续抑制成熟雄性大鼠的LH分泌；并且对清醒大鼠快速联合注射辛酰化Ghrelin和UAG，与分别单次注射结果比较，显示UAG对Ghrelin抑制LH释放作用无明显拮抗作用。另有研究却显示转基因小鼠过度表达的UAG未能改变体内LH和FSH水平［6］。UAG对Ghrelin调节LH释放的趋同作用可能是独立于GHS_R1a(Ghrelin的受体形式之一)的途径。 　　Ghrelin促进人体泌乳素(Prolactin，PRL)的分泌作用较弱［7］。Tena_Sempere等［8］给大鼠腹腔或脑室注射Ghrelin则抑制PRL分泌，且无性别差异；Ghrelin还抑制患有高泌乳素血症雌性大鼠的PRL分泌；而体外实验显示下丘脑注射Ghrelin不能抑制PRL分泌，表明Ghrelin抑制PRL分泌可能是通过垂体外途径、独立于其它影响PRL分泌的因子(如5_羟色胺、氧化亚氮、多巴胺系统等)的介导。 　　2 Ghrelin在卵巢组织中的作用 　　大鼠的整个性周期中，卵巢(主要是黄体)持续表达Ghrelin，其表达水平呈动态变化：动情前期、晚孕期水平最低，动情间期(黄体期)、早孕期水平最高。周期性的表达模式恰好与黄体功能相称，提示Ghrelin的表达与黄体功能密切相关。给予绒毛膜促性腺激素或GnRH拮抗剂诱导排卵时，卵巢Ghrelin的表达受抑制；同时卵巢表达的Ghrelin具有组织特异性，因为在整个性周期内,血液中Ghrelin水平无明显变化［9］。 　　人卵巢有Ghrelin及GHS_R1a表达，并有明确的细胞定位。Ghrelin主要在卵巢间质细胞、成熟黄体表达，而各阶段卵泡、新形成和退化的黄体不表达。人卵巢组织广泛表达GHS_R1a，整个卵巢表面上皮、输卵管上皮纤毛细胞和来源于表面上皮的包涵囊肿可见GHS_R1a均匀的表达；且GHS_R1a的表达与滤泡的发育相平行；而其它体腔上皮来源细胞，如子宫内膜和子宫颈内膜无GHS_R1a表达［10］。只有与输卵管上皮组织相似的良性浆液性瘤