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关于天然药物活性成分结构修饰及改造探究探析 　 作者：刘耀武，栗进才，夏成凯 【摘要】 　　从天然药物中分离出的化学成分有成千上万种，但能开发成新药的成分却寥寥无几。大部分天然药物成分不能开发成新药的主要原因要么是毒性太大，要么是活性不够高或者生物利用度不高，若以这些天然药物活性成分为先导化合物通过结构修饰来提高活性、降低毒性并改善生物利用度，就有可能开发成新药。因此建立在已知天然活性成分上的药物结构修饰将成为新药研发中新的研究热点。 【关键词】 天然药物结构 修饰 改造 　　天然药物活性成分的结构修饰与改造是建立在药物化学结构修饰基础上的一门学科，结构修饰是基于药物原有的基本化学母核结构，对母体结构修饰改造后的化学结构可能会改变原有药物的理化性质、生物活性，此种改变可能在新药的开发应用上有着极其重要的作用［1］。利用药物化学及其它相关学科的理论基础遴选有效的天然药物活性成分对发展壮大我国的中药文化产业有着深远的意义。 　　药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物疗效用的因素［2］。如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况；也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用；还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等，这就需要对药物的化学结构进行修饰解决母核药物结构存在的影响药物疗效的种种缺点，降低药物的毒副作用、提高药物的活性和增强药物的疗效。 　　药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物活性和物理性质的转变［3］。建立在此目的上进行结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织在酶、受体、pH等条件下的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。综合近年来部分成功进行天然药物活性成分修饰改造的实例，本文就此方面的实际情况作了以下简单的探讨。 　　1 天然药物活性成分结构修饰与改造的目的 　　1.1 改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。一般情况下，药物的作用强度与其血浓度成正比关系。为提高药物的作用强度，就必须提高其血药浓度。将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位时，转化为母体药物，发挥其药效。这样，提高药物前体的血药浓度，提高作用部位的母体药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。紫杉醇［4］（paclitaxel， 商品名Taxol）是20世纪70年代由Wani等人从短叶红豆杉Taxus brevifolia Nutt.树皮中提取分离出来的二萜化合物。它存在水溶性差、对某些癌症无效、易产生多药耐受性等缺点，在对其进行构效关系和结构修饰优化研究，以求寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义。泰索帝（Taxotere）是3-N上修饰改造最成功的代表，其活性甚至高于紫杉醇，是10-脱乙酰浆果杉亭-III的衍生物，将适当保护的10-脱乙酰浆果杉亭-III与全合成的具有活性的侧链连接，然后去保护而生成结晶的泰索帝，具有较强的诱导微管聚合的功能，在敏感细胞中抑制微管解聚的作用为紫杉醇的2倍。 　　1.2 延长药物的作用时间延长药物的作用时间主要是减慢药物的代谢速度和排泄速率，延长药物的半衰期，增加药物在组织内的停留时间。这种修饰方法对于需要长期服药的病人，或服药比较困难的病人，以及慢性病患者的药物治疗带来很大的方便。例如:丙酸睾酮是针对睾酮结构中17位羟基易氧化的特点，将该羟基用丙酸酯化后得到的药物。丙酸睾酮可制成油溶液经肌肉注射给药，有长效作用，进入体内后逐渐水解释放出睾酮而起作用。 　　1.3 增加药物对特定部位作用的选择性通过适当的结构修饰能够选择性地将药物转运和浓集到作用部位，减少在其他组织或非作用部位的分布，不仅能增加药效而且能降低药物的毒副作用。如长春碱［5］（vinblastine）和长春新碱（vincristine）均是从夹竹桃科植物长春花（Vinca rosea L.）中分离得到的双分子吲哚生物碱，它们可使细胞有丝分裂停止于中期。对有丝分裂的抑制作用，长春碱和长春新碱因神经毒性而限制临床应用，所以对它们进行了一系列结构修饰。在众多的衍生物中，长春地辛［6］（vindesine）是一个比较典型的代表。临床研究表明长春地辛对成年非淋巴细胞白血病和儿童急性淋巴细胞白血病有显著疗效，且神经毒性要比长春碱和长春新碱低。长春瑞滨（Vinorelbine）是新的半