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无菌制剂工艺cGMP指南 目录 一、简介和框架 二、无菌制剂对环境、设施设备要求 三、人员要求 四、对组分和密封件要求 五、对内毒素控制 六、对生产时间限制 七、对无菌工艺和灭菌方法验证 八、对实验室的控制 九、无菌测试要求 十、对批记录的审核 十一、附录1.无菌工艺的隔离系统 　　　附录2.吹灌封三合一技术（略） 　　　附件3.灌装和封口操作前的工艺技术 十二、相关指南和术语（略） 一、简介和框架 本无菌工艺cGMP指南（2004－09）替代了1987年的无菌工艺工业指南。 本指南主要是针对无菌产品和生物制剂产品的无菌工艺要求的GMP指南。 本指南应结合“人用药/兽用药新药申请－无菌工艺验证文件递交指南”一起指导工业企业的无菌工艺生产。 本指南不具有任何的法律约束力。 药政框架－－本指南从属于药品生产质量管理规范（21CFRparts210和211）；对于生物制剂产品从属于21CFRparts600和680的监管，并对其无菌工艺做了增补的要求。 技术框架－－本文的无菌工艺和终端产品灭菌工艺有本质上的区别： 以终端灭菌工艺的产品在高质量的环境下进行灌封，但此种产品及其生产环境、容器和密封系统并非完全无菌，最终产品需要进行热压或幅射灭菌。 无菌工艺的产品、容器/密封件都必须事先分别用无菌方法处理，再于严格控制的环境下操作成最终的产品，其最终产品不能进行灭菌操作。因此无菌工艺含有更多的工艺变量，各组成部分的灭菌方法也不尽相同，过程引入的偏差环节较多，其任何的人为操作都是潜在的污染源。 只有不适用终端灭菌处理的产品才考虑用无菌工艺过程。 二、无菌制剂对厂房设施设备要求 对无菌工艺制剂的洁净区必须有监控微粒和微生物的设施； 其洁净厂房在使用前必须进行静态测试合格，否则认为验收不合格； 其洁净厂房的洁净级别划分必须以动态条件下测试的数据为准； 必须用日常的动态数据监控证明其洁净级别始终如一。 1.cGMP对洁净级别的划分 2.关键区域的控制 关键区域定义：无菌药物和容器及密封件所暴露的环境区域，这个区域必须可以维持产品在无菌的状态（如无菌过滤和无菌灌封）。 关键区域的操作活动包括：灌装和封口之前及过程中的无菌物料的操作，如无菌连接和无菌组分的添加。 无菌区域必须控制≥0.5um的颗粒，在使用后必须在动态测试下符合100级要求。动态检测时的检测距离为在气流范围内离操作区≤1英尺（0.3048m） 尘埃粒子计数器的放置和采样口的朝向必须合理，以获得有效的样品。（对于HEPA安装在房间顶棚上的洁净区，其尘埃粒子计数器应放在离地0.7～1m处，采样口朝上。） 日常生产每班都应进行无菌区颗粒度的监测（ FDA无菌工艺cGMP指南建议使用远程技术来实现）。 可以采用动态条件下操作前的颗粒水平来判定有否外源性颗粒污染。 应采用能维持单向流的高效空气清除关键区域的颗粒。应控制区域中的紊流和静置空气的产生，因为它们为空气污染提供了渠道。 应有完整的测试记录来分析证明其空气流是否为单向，并且要有书面的结论（涵盖对无菌操作和设备设计的影响评诂）。可以用录像或照像形式证明气体流动的方向。 关键区域的空气监测结果是最终没有微生物的污染，如果发生则应高度重视并调查。 3.支持区域的控制 支持区域的定义：用于制备、贮存或转移非无菌组分、配方产品、中控物质、设备、容器密封件的区域。 FDA推荐直接临近无菌工艺生产的支持区域在动态条件下至少应达到万级（ISO7）。工厂可以采用千级（ISO6）或维持整个无菌灌封间在百级（ISO5）。 4.洁净区的隔离 预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保洁净区的空气流以合适方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区和低级别区之间应至少保持10～15Pa的正压差。 进入无菌工艺操作间的更衣室和缓冲间的洁净级别应与无菌操作间的洁净级别一致。 无菌操作间与其邻近的无任何洁净级别要求的房间必须始终保持≥12.5Pa的正压差来防止污染。如果压差低于设定的最低限值，必须对无菌操作间的环境质量进行修复和再确认。 对于低压差的发生应有报警装置进行监控，任何的报警必须有记录、任何的偏差必须调查。 例如：cGMP　CFR211.42设计及构造的特征 作业在特定区域进行（无菌操作） 经ＨＥＰＡ过滤器过滤的空气向作业区供给  5.对过滤器的要求 5.1对气体和液体过滤器的要求 常用气体过滤的－－疏水性材料－－PTFE（聚四氟乙烯），使用中必须干燥（应防冷凝水的堵塞和微生物的生长）。 常用药液过滤的－－亲水性材料－－聚砜 常用注射剂用水过滤的－－亲水性材料－－PVDF（聚偏二 　氟乙烯）。上述材料常用作筒式过滤器的滤芯。 FDA规定对用于无菌产品的过滤器应进行微生物挑战性试验、无菌过滤性能试验和完整性（起泡点）试验（